С x y: Потеря одного атома кислорода приводит к рождению девочек с XY-хромосомой

Потеря одного атома кислорода приводит к рождению девочек с XY-хромосомой

Наука 23 декабря 2022

Далее

Александр Шереметьев новостной редактор

Александр Шереметьев новостной редактор

Генетики раскрыли, как работает механизм, который приводит к рождению девочек с XY-хромосомой.

Читайте «Хайтек» в

Исследователи из Медицинской школы Университета Индианы обнаружили молекулярный «зажим» в специфическом для мужчин комплексе белок-ДНК, мутация которого вызывает изменение пола.

Это явление также известно как синдром Свайера, оно приводит к формированию женского фенотипа при мужском генотипе.

В рамках исследования биологи изучали ген SRY, который кодирует специальный белок — транскрипционный фактор, инициирующий развитие мужской половой системы в эмбриональном периоде. Генетики обнаружили, что замена на одном из участков SRY (в положении 72) одной аминокислоты (тирозина) на другую (фенилаланин) нарушает работу всего белка и приводит к изменениям фенотипа.

Потеря одного атома в SRY, атома кислорода в критическом тирозине, снижает устойчивость мужского развития.

Майкл Вайс, доктор медицинских наук и соавтор исследования

Две аминокислоты отличаются только одним атомом кислорода, отмечают авторы работы. Кроме того, области, в которой открыли аномалию, ранее не уделяли внимание, ведь она непосредственно не взаимодействует с ДНК в процессе транскрипции. Однако исследователи обнаружили, что тирозин в положении 72 обеспечивает работу кинетического зажима, опосредованного водой, продлевая время «взаимодействия» фактора транскрипции с молекулой ДНК.

Принцип активации мужского развития (сверху) и связывание белка SRY c ДНК с помощью воды (снизу). Изображение: Indiana University School of Medicine

С помощью молекулярного моделирования исследователи показали, что при нормальной работе белка SRY молекула воды закреплена тирозином в качестве моста к ДНК. Эта связь удерживается всего тысячу пикосекунд, но на место ушедшей молекуле воды тут же приходит другая, восстанавливая соединение. Замена аминокислоты приводит к дестабилизации связи и нарушению транскрипции генов, отвечающих за мужское развитие.

У девочек с XY-хромосомами из-за синдрома Свайера отсутствуют функциональные яичники, и они подвержены риску развития редких форм рака с ранним началом. Распознавание этого синдрома важно для хирургического удаления половых желез до начала онкологии. Понимание того, как работает механизм, вызывающий генетическое нарушение, улучшит диагностику и своевременное лечение, уверены авторы работы.


Читать далее:

Выяснилось, сколько лет воде, которую мы пьем сегодня

17-летний инженер придумал безмагнитный двигатель: его смогут применять в электромобилях

Недалеко от Земли нашли две планеты. Возможно, они обитаемы

Читать ещё

Развивающая и поддерживающая гормональная терапия у пациенток с XY-дисгенезией гонад uMEDp

В статье приводятся результаты комплексного ведения пациенток с дисгенезией гонад и кариотипом 46,ХY с оценкой динамики антропометрических и клинических (в том числе гормональных и метаболических) показателей на всех этапах лечения. Обоснованы сроки и объем оперативного лечения. Даны рекомендации по выбору оптимальной развивающей и поддерживающей гормональной терапии в сочетании 

с препаратами, способствующими репарации костной ткани.

Таблица 1. Возрастное распределение содержания половых и гонадотропных гормонов у больных с ХY-ДГ

Таблица 2. Сравнительная оценка гормональных параметров больных с XY-ДГ в зависимости от вида применяемой гормональной терапии

Рис. 1. Сравнительная оценка результатов применения эстрадиола с дидрогестероном (n = 10) и медроксипрогестерона ацетатом (n = 21) (секвенциальная ЗГТ) больными с XY-ДГ

Рис. 2. Сравнительная оценка результатов применения больными с XY-ДГ эстрадиола с дидрогестероном (n = 10) и медроксипрогестерона ацетатом (n = 21) (секвенциальная ЗГТ)

Рис. 3. Динамика размеров тела матки на фоне ЗГТ в зависимости от длительности терапии у пациенток с XY-ДГ

Рис. 4. Динамика состояния МПКТ у пациенток с XY-ДГ на фоне лечения

Рис. 5. Состояние МПКТ у пациенток с XY-ДГ исходно, на фоне изолированной ЗГТ и ЗГТ, комбинированной с препаратом кальция

Нарушение дифференцировки половых желез, исходом которой является дисгенезия гонад, относится к группе заболеваний, сопровождающихся гипоэстрогенией. Гипоэстрогенное состояние характеризуется отсутствием полового развития, менструаций и феминизации фигуры; гиперлипидемией; снижением минеральной плотности костной ткани и др. В отсутствие своевременной коррекции гормональные и метаболические нарушения могут привести к развитию раннего атеросклероза, нарушению деятельности сердечно-сосудистой системы, снижению когнитивных функций, значительному увеличению риска переломов костей.

Дисгенезия гонад с наличием в кариотипе больной Y-хромосомы (XY-ДГ) связана с мутациями генов, отвечающих за половую дифференцировку по мужскому типу, и наследуется по мужской линии. Она характеризуется наличием двусторонних дисгенетичных тестикулов, персистенцией мюллеровых протоков и крипторхизмом у индивидуумов с кариотипом 46,ХY (или с мозаичным присутствием Y-хромосомы) и возможным неопределенным строением наружных половых органов. Данная форма XY-реверсии пола заслуживает особого внимания в связи с высоким риском малигнизации неполноценных половых желез, находящихся в брюшной полости. Риск неопластической трансформации увеличивается с возрастом – от 2% в 10-летнем возрасте до 27% в 30-летнем [1, 8, 6]. Более того, в литературе имеются данные об обнаружении опухолевых процессов в гонадах при XY-ДГ у детей в возрасте до 1 года жизни [5, 6, 10]. В связи с высокой частотой малигнизации гонад лечение данного контингента больных состоит из двух этапов – хирургического (двустороннего удаления половых желез) и последующей заместительной гормональной терапии (ЗГТ), направленной на возмещение дефицита эстрогенов.

В последние годы рядом исследователей показана большая эффективность ЗГТ препаратами, имеющими в своем составе натуральные эстрогены [3, 4].

Принимая во внимание длительность (с пубертатного периода до возраста физиологической менопаузы) заместительной гормональной терапии, актуален вопрос ее корректного подбора. Целью нашего исследования явился поиск препаратов для ЗГТ, имеющих наименьшее число побочных реакций, но обеспечивающих достаточный эстрогенный фон.

Пациенты и методы исследования

Нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 40 пациенток (согласно паспортному полу), у которых был выявлен мужской кариотип 46,XY. Пациентки характеризовались задержкой полового созревания при нормально выраженном оволосении по женскому типу и наличии матки и влагалища.

Поводом для обращения в преобладающем большинстве случаев были проблемы, связанные c отсутствием самостоятельных менструаций.

В единичных случаях больные обратились в ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» в связи с выявленным аномальным строением наружных половых органов или после удаления объемных образований органов малого таза.

Исходно, до обращения в Центр, заболевание было правильно диагностировано лишь у 12,5% пациенток с XY-ДГ, что привело к назначению неверного лечения. Впоследствии у 2 больных с XY-ДГ, получавших ЗГТ, были обнаружены опухолевые процессы в гонадах, что свидетельствует об опасности назначения пациенткам с задержкой полового созревания гормональной терапии без предварительного генетического исследования. Такое лечение может спровоцировать развитие неопластического процесса в дисгенетичных гонадах, что коррелирует с данными литературы [2, 7].

Всем больным было произведено удаление половых желез с последующим морфологическим исследованием и назначением заместительной гормональной терапии, направленной на возмещение дефицита эстрогенов. В ходе обследования проводился динамический контроль содержания гонадотропных и половых стероидных гормонов крови, состояния липидного спектра крови, эхографическое исследование органов малого таза и молочных желез, денситометрия.

Результаты исследования

У всех пациенток биологический возраст отставал от календарного на 2–5 лет и соответствовал в среднем 12,1 ± 1,3 годам. При этом разница календарного и биологического возрастов составила 4,9 ± 1,27 лет. Антропометрическое обследование выявило задержку формирования костного таза и интерсексуальный тип телосложения. Индекс таза к 18–19 годам жизни у них оказался меньше нормативных значений для женщин этого возраста, а тазово-плечевой коэффициент имел промежуточное – между мужскими и женскими нормативами – значение.

Развитие и строение молочных желез, по данным эхографического исследования, у пациенток с XY-ДГ, не получавших ЗГТ, в основном соответствовало периоду детства. Исключение составили больные с неопластическим процессом в дисгенетичных гонадах, у которых молочные железы достигли 2–3 степени развития по Таннеру (72,2% при опухолях). Зрелость молочных желез у этих пациенток подтверждалась большей толщиной опорной стромы по данным эхомаммографии (0,49 ± 0,2 см), чем у пациенток без опухолевого процесса (0,3 ± 0,07 см; р 

Исследование гормонального профиля крови выявило выраженную гипоэстрогению при высоких показателях содержания гонадотропных гормонов с периода полового созревания (табл.  1).

Значения уровня холестерина, его липопротеидных фракций и триглицеридов, а также коэффициента атерогенности до начала терапии в основном не выходили за рамки нормы.

Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) до удаления гонад и назначения ЗГТ выявило у всех обследованных больных с XY-ДГ снижение плотности костной массы, в том числе у 63,6% – до степени остеопороза (Z = -4,3 ± 0,6) и у 36,4% – до степени остеопении (Z = -1,6 ± 0,3). Показатели Z-критерия области второго – четвертого поясничных позвонков (L2–L4) у пациенток с XY-ДГ составили в среднем 3,3 ± 1,4 (от 1,3 до 5,2) стандартных единиц.

Первый этап лечения больных с XY-реверсией пола заключался в двустороннем удалении половых желез, преимущественно эндоскопическим доступом. Частота неопластической трансформации дисгенетичных гонад при XY-кариотипе, по данным нашего исследования, составила 47,5%. Максимальная частота выявления опухолевого процесса (53%) приходилась на календарный возраст 15–18 лет, но в двух случаях опухоли гонад (дисгерминомы) были обнаружены в детском периоде жизни. Морфологически опухоли дисгенетичных гонад были представлены гонадобластомами в 52,6%, дисгерминомами – в 10,5% и комбинированными опухолями (дисгерминома с гонадобластомой) – в 36,9% случаев. У 29,4% больных были обнаружены патологические изменения маточных труб и мезосальпинксов.

Вторым этапом лечения явилось назначение развивающей и поддерживающей гормональной терапии (РПГТ). При выборе препаратов для РПГТ было учтено, что сочетанное влияние эстрогенов и прогестерона позволит обеспечить более физиологичное развитие молочных желез; прогестерон сенсибилизирует рецепторный аппарат головного мозга к влиянию эстрогенов, способствуя тем самым формированию адекватного полу воспитания полоролевого поведения с пубертатного периода. При этом часть пациенток вначале получали эстрогены (этинилэстрадиол) в составе комбинированных оральных контрацептивов, но в последующем были переведены на заместительную гормональную терапию препаратами, содержащими натуральные эстрогены в сочетании с прогестагенами.

Наиболее существенные изменения в содержании гормонов наблюдались к концу первого полугодия от начала терапии. Показатели липидного обмена на фоне ЗГТ у пациенток обеих групп колебались в пределах нормативных возрастных значений.

Сравнительный анализ уровня содержания гормонов в крови больных с XY-ДГ на фоне применения различных препаратов, содержащих комбинацию эстрогенов и прогестагенов, показал, что комбинированные оральные контрацептивы обладали большей антигонадотропной активностью, но меньшим эффектом эстрогенизации, чем препараты, содержащие натуральные эстрогены (табл. 2).

Сопоставление результатов применения РПГТ у больных с XY-ДГ выявило, что 17-бета-эстрадиол в комбинации с дидрогестероном (Фемостон® 2/10) обеспечивал более высокую эстрогенную насыщенность, чем эстрадиол валерат в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (рис. 1).

При этом Фемостон® 2/10, содержащий аналог натурального прогестерона – дидрогестерон, не имел андрогенного эффекта и обладал большей метаболической нейтральностью, что особенно важно в условиях длительной (с пубертатного периода до возраста физиологического климактерия) РПГТ (рис.  2). Дидрогестерон является уникальным аналогом (пространственным изомером) натурального прогестерона. Обладая высоким сродством к прогестероновым рецепторам, дидрогестерон оказывает все необходимые прогестагенные эффекты при приеме в небольшой дозировке. Благодаря высокой селективности дидрогестерона к рецепторам прогестерона препарат не влияет на углеводный, водно-солевой обмен, а обеспечивает благоприятное действие эстрогенов на липидный обмен и костную ткань.

Постоянное применение эстрадиола и дидрогестерона в последовательном режиме оказывало более благотворное влияние на состояние молочных желез, не вызывая развитие аденоза и выраженной гиперплазии железистой ткани, которое было выявлено у больных с ХY-ДГ, применявших эстрадиол в сочетании с медрокспрогестерона ацетатом.

Увеличение размеров матки у больных с XY-ДГ, особенно ширины и передне-заднего размера, было наиболее выражено в первые 6 мес. от начала РПГТ с последующим замедлением скорости роста (рис.  3).

Молочные железы пациенток за первые 2–3 года лечения увеличились с 1 до 4–5 степени по Таннеру. Тем не менее у 74,1% больных с XY-ДГ даже на фоне длительной (10 и более лет) РПГТ молочные железы не достигли завершающей стадии структурного развития, характеризующейся появлением сетчатого типа строения.

У больных с XY-ДГ РПГТ способствовала значительному восстановлению МПКТ (рис. 4).

Однако наиболее оптимальные результаты возрастания МПКТ отмечены при использовании ЗГТ в комбинации с препаратами, способствующими регенерации костной ткани. Больные, имевшие снижение МПКТ до степени выраженного остеопороза, получали оссеин-гидроксиапатитное соединение (остеогенон) в суточной дозе 2490 мг (в три приема) в первые 6 мес. терапии, остальным проводилась терапия препаратом, содержащим 600 мг ­элементарного кальция и витамин Д3 в дозе 400 МЕ (Натекаль Д3). Наилучший эффект наблюдался в первые 2 года лечения от начала РПГТ (рис.  5).

Натекаль Д3 назначался в суточной дозе 1200 мг кальция и 800 МЕ витамина Д3 в два приема (день и вечер) курсами по 6 мес. с полугодовым перерывом.

Как показали наши исследования, своевременная коррекция состояния минеральной плотности костной ткани приводила к уменьшению риска возникновения переломов и болей в позвоночнике в будущем.

На фоне терапии значительно улучшилось и психологическое состояние девочек. Феминизация фигуры, увеличение молочных желез и размеров матки до степени, позволяющей выносить беременность, появление менструально-подобных реакций способствовало окончательной половой самоидентификации пациенток. Они становились более уверенными, возрастала их социальная активность, что подтверждалось результатами проведенного психологического тестирования.

В результате разработанной в отделении гинекологии детского и юношеского возраста комплексной РПТ девушки, достигшие половой зрелости, смогли создать семью и с помощью вспомогательных репродуктивных технологий стать матерями. К сегодняшнему дню все пациентки с Хy-ДГ, обратившиеся по поводу экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки, имеют детей, которые растут и развиваются нормально.

Заключение

Проведенное нами исследование показало, что врожденное эстрогендефицитное состояние у больных с ХY-ДГ приводит к гормональным и метаболическим нарушениям; отсутствию полового развития, менструаций и феминизации фигуры; к задержке формирования костного скелета, маскулинному типу телосложения и выраженному снижению МПКТ; развитию раннего атеросклероза; к снижению когнитивных функций. Высокий процент выявленной неопластической трансформации гонад у пациенток различных возрастных групп требует проведения билатеральной гонадэктомии в момент диагностирования патологии, независимо от возраста пациентки. На втором, консервативном, этапе лечения необходимо учитывать длительность предполагаемой РПГТ (на протяжении 30 лет), отдавая предпочтение препаратам, содержащим «натуральные» эстрогены и метаболически нейтральные гестагены. Результаты проведенного нами исследования показали, что Фемостон® 2/10, содержащий 17-бета-эстрадиол с дидрогестероном, обеспечивает достаточную эстрогенизацию и обладает максимальной метаболической нейтральностью. С целью восстановления МПКТ в комплекс терапии необходимо включать препараты, способствующие репарации костной ткани – элементарный кальций и витамин Д3 – Натекаль Д3 курсами по 6 мес. с полугодовым перерывом, а при выраженном остеопорозе – в первые полгода от начала ЗГТ – с предшествующей терапией оссеин-гидроксиапатитным соединением (остеогеноном).

Таким образом, гипоэстрогения, даже абсолютная, как у больных с ХY-ДГ, – это не приговор, а состояние, подлежащее и поддающееся коррекции с помощью правильно подобранной терапии. В данной связи подчеркнем важность своевременной диагностики заболевания, хирургического лечения, а также раннего, с пубертатного периода, назначения заместительной гормональной терапии.

Words with XY

Список всех слов XY с их очками Scrabble и Words with Friends. Вы также можете найти список всех слов, начинающихся с XY. Также часто ищут слова, оканчивающиеся на XY. Попробуйте наши пятибуквенные слова со страницей XY, если вы играете в игры, подобные Wordle, или используйте Wordle Solver New York Times, чтобы найти ежедневный ответ NYT Wordle.

Слова из 15 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

oxyphenbutazone 44 ​​ cyclohexylamine 40 decarboxylating 35 methoxyfluranes 35 hydroxyprolines 34 oxytetracycline 34 decarboxylation 33 dideoxycytidine 33 hydroxylapatite 33 hexylresorcinol 32 hydroxyapatites 32 interparoxysmal 32

Слова из 14 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

monocarboxylic 37 oxyhaemoglobin 35 oxyhemoglobins 35 methoxyflurane 34 oxymoronically 34 cocarboxylases 33 hydroxylamines 33 hydroxyproline 33 decarboxylated 32 carboxylations 31 decarboxylases 31 decarboxylates 31 гидроксиапатит 31 гидроксилирование 30 дезоксигенирование 28 дидезоксиинозин 27

Слова из 13 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

oxyhemoglobin 34 propoxyphenes 34 xylographical 34 methoxychlors 33 carboxylating 32 cocarboxylase 32 hydroxylamine 32 tricarboxylic 32 hydroxylating 31 carboxylation 30 decarboxylase 30 decarboxylate 30 деоксигенация 29 гидроксилирование 29 дезоксигенирование 27

Слова из 12 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

hydroxyzines 36 propoxyphene 33 dicarboxylic 32 doxycyclines 32 methoxychlor 32 amoxycillins 30 carboxylated 29 electroplexy 29 xylographers 29 xylographies 29 carboxylases 28 carboxylates 28 haematoxylin 28 hematoxylins 28 hydroxylated 28 oxyacetylene 28 xylophonists 28 hydroxylases 27 hydroxylates 27 hydroxyureas 27

Слова из 11 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

гидроксизин 35 оксигенирующий 35 доксициклин 31 polyhydroxy 31 xylographic 31 amoxycillin 29 monohydroxy 29 xylophagous 29 oxyhydrogen 28 xylographer 28 carboxylase 27 carboxylate 27 hematoxylin 27 protoxylems 27 supergalaxy 27 ксилофонист 27 гидроксилаза 26 гидроксилат 26 гидроксимочевина 26 оксигенирующий 26

Слова из 10 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

oxygenized 32 cyclohexyl 31 oxygenizes 31 carboxylic 29 xylography 29 xylophonic 29 hydroxylic 28 phyllotaxy 28 xylographs 27 metaxylems 26 oxymoronic 26 paroxysmal 26 протоксилема 26 пироксилины 26 ксилофоны 26 метагалактика 25 тригидрокси 24 кислородсодержащие 23 кислородсодержащие 23 бескислородные 23

Слова из 9 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

oxygenize 30 oxyphilic 27 xylograph 26 carboxyls 25 cataplexy 25 metaxylem 25 pyroxylin 25 xylocarps 25 xylophone 25 hydroxyls 24 oxyphiles 24 oxytocics 24 paroxysms 24 oxycodone 23 acetoxyls 22 oxygenous 22 oxymorons 22 oxytocins 22 orthodoxy 21 oxygenate 21

Слова из 8 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

апоплексия 24 карбоксил 24 ксилокарп 24 хронаксия 23 epoxying 23 hydroxyl 23 methoxyl 23 oxygenic 23 oxyphile 23 oxyphils 23 oxytocic 23 paroxysm 23 xylotomy 23 acetoxyl 21 oxyacids 21 oxymoron 21 oxytocin 21 этоксилы 20 индоксилы 20 оксисомы 20

Слова из 7 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

cachexy 24 asphyxy 23 carboxy 22 oxyphil 22 phenoxy 22 hydroxy 21 methoxy 21 pixyish 21 epoxyed 20 oxyacid 20 oxyntic 20 epitaxy 19 Этоксил 19 Индоксил 19 Оксигены 19 Oxymora 19 Оксисом 19 Налечение 19 Xylidin 19 Xylenes 18 . 0003

Слова из 6 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

alkoxy 20 xylems 19 xylyls 19 galaxy 18 hexyls 18 oxygen 18 peroxy 18 ethoxy 17 unsexy 17 xylans 17 xylene 17 xyloid 17 ксилолы 17 дезокси 16 эвтаксия 16 ксилоза 16 ксист 16 xyster 15 xystoi 15 xystos 15

Слова из 5 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

flaxy 18 minxy 18 xylem 18 xylyl 18 braxy 17 epoxy 17 hexyl 17 prexy 17 proxy 17 xylan 16 xylol 16 deoxy 15 атаксия 14 ксист 14 ксист 14

Слова из 4 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

boxy 16 foxy 16 pixy 16 poxy 16 waxy 16 dexy 14 doxy 14 nixy 14 sexy 13 xyst 13

Слова из 3 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

Слова, начинающиеся с XY

Слова, начинающиеся с XY , обычно используются в словесных играх, таких как Scrabble и Words with Friends. Этот список поможет вам найти самые результативные слова, чтобы победить противника. Вы также можете найти список всех слов, оканчивающихся на XY, и слов с XY. Попробуйте наши слова из пяти букв, начинающиеся со страницы XY, если вы играете в игры, похожие на Wordle, или используйте Wordle Solver New York Times, чтобы найти ежедневный ответ NYT Wordle.

Слова из 13 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилографический 34

Слова из 12 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилографы 29 ксилографы 29 ксилографисты 28

Слова из 11 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилограф 31 ксилофаг 29 ксилограф 28 ксилограф 27

Слова из 10 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилографические 29 ксилографические 29 ксилографические 27 ксилографические 26 ксилотомические 23

Слова из 9 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилограф 26 ксилокарп 25 ксилофон 25 ксилидин 21

Слова из 8 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилокарп 24 ксилотомия 23 ксилидин 20 ксилидин 20 ксилит 19

Слова из 7 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

ксилидин 19 ксилолы 18 ксилит 18 ксилозы 17 ксистры 16

Слова из 6 букв

Точки А — Я З — А

Сортировать: баллы

Xylems 19 Xylyls 19 Xylans 17 Xylene 17 Xyloid 17 Xylols 17 Xylose 16 XYSTUS 16 XYSTER 15 16 XYSTUS 16 XYSTESTER 15 15 XYSTUS 16 XYSTESTER 15 15 .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *