Догадайтесь сколько всего четырехзначных чисел: Математика 5 класс Дорофеев. 2.1 Как записывают и читают натуральные числа Номер 69

Но не для всех карбонильных соединений. Есть и такие, у которых константы равновесия меньше единицы, то есть равновесие смещено в обратную сторону. В общих идеях по реакционной способности карбонильных соединений в реакциях с нуклеофилами мы уже обсуждали основной фактор – стерический. И второй фактор – сопряжение карбонила с ароматическим кольцом, которое стабилизирует карбонильную группу и делает ее менее реакционноспособной. Соотвественно, две категории кетонов имеют константы меньше единицы при реакции с карбонильными соединениями –

• кетоны с крупными группами, обязательно обеими – вторичными и третичными алкилами, циклическими заместителями и тем, что на это похоже;
• один из заместителей фенил (с заместителями или без), второй может быть любым, хоть метилом
• оба заместители фенилы (с заместителями или без) или другие ароматические остатки – это самый поганый случай, константы равновесия очень малы.

В этих случаях мы не можем получить циангидрин взаимодействием кетона с цианидами или HCN. Но это не значит, что такие циангидрины невозможно получить. Один из очень надёжных способов, с помощью которого большинство этих циангидринов были получены (включая циангидрины дифенилкетонов, бензофенонов) – использование триметилсилилцианида, который присоединяется (в присутствии катализаторов, кислот Льюиса, самым популярным был и остается безводный иодид цинка) необратимо практически ко всем альдегидам и кетонам, с разложением силильного производного циангидрина сильной кислотой, обычно HCl (используют чаще всего раствор в ТГФ, эфире, спиртах и т.п.). Здесь фокус в том, что циангидрин устойчив сам по себе. Для того, чтобы включить равновесие, нужен основный катализ. Для этого годится любое более-менее сильное основание, типа щелочи, даже в очень малых количествах, поэтому катализатором разложения, то есть включения равновесия, может быть даже просто стекло, в котором хранится циангидрин. Поэтому полученные циангидрины всегда стабилизируют добавлением небольшого количества кислот, обычно уксусной, но иногда и других. В этом виде циангидрины можно хранить и использовать в реакциях, только будьте осторожны с реакциями в присутствии оснований – разложение циангидрина почти всегда произойдёт быстрее, чем та реакция, которую вы запланировали. Но, например, восстановление до аминов алюмогидридом лития, вполне рабочая реакция.

Альдегиды (практически все) и кетоны, не относящиеся к перечисленным (“хорошие кетоны”) имеют константы равновесия реакции с HCN больше единицы и сильно больше, от двухзначных чисел у большинства хороших кетонов и ароматических альдегидов до четырёхзначных у алифатических альдегидов. О скорости реакции можно не думать – это одна из тех реакций, в которых константа равновесия важнее. Так бывает далеко не всегда. Обычно всё же мало иметь хорошую константу равновесия и экзотермичность, нужна еще и хорошая скорость реакции, а скорость, как назло, плевать хотела и на равновесие и на экзотермичность. Ну, не совсем плевать, если и константа велика и экзотермичность впечатляет, скорость прямой реакции почти всегда велика. Это прямое следствие одного из полезных качественных принципов химии, постулата Хэммонда, о котором надо бы как-нибудь вспомнить. Пока оставим, примем как данность. Здесь важно вот что: когда константа равновесия сильно больше единицы (как минимум, на порядок, то есть выражается двузначным числом) скорость реакции почти всегда (но не всегда!!) будет хороша. Проблема есть с теми реакциями, в которых константа равновесия, хоть и положительна, но не сильно больше единицы.

С практической точки зрения, все такие простые циангидрины легко получаются одним из двух простых способов рассмотренных выше – методом Уреха или Ульте, но для кетонов покрупнее (первично-вторичных, первично-третичных) и ароматических альдегидов с сильными донорными заместителями в кольце можно тоже прибегнуть к методу с TMSCN и гидролизом силильного производного.

С заместителями можно видеть еще более тонкие эффекты. Вот, например, не совсем обычная картина зависимости константы равновесия образования циангидрина от положения нитро-группы в бензальдегидах. На первый взгляд, нитро-группа должна увеличивать электрофильность карбонильного углерода и благоприятствовать присоединению. Это так, но только для мета и орто-положения, и чем ближе, тем лучше – хорошо, мы так и думали. А вот почему пара-нитробензальдегид хуже? Да потому, что карбонил сопряжен с нитрогруппой, которая сильнее, как акцептор, значит, в этом случае карбонил – донор в цепи сопряжения. И такое сопряжение уменьшает электронную плотность на двойной связи С=О и стабилизирует её. Этот эффект оказывается сильнее увеличения электрофильности. Так, а почему тогда орто-нитробензальдегид в другой стороне? Там же тоже -M-эффект, стабилизирующий! А вот и нет. Когда мы смотрим на сопряжение, нам нужно не забывать, что сопряжение требует правильного пространственнного расположения орбиталей, и лучше всего, когда группы в плоскости, а орбитали перпендикулярны. Но в орто-расположении карбонил и нитро-группа мешают друг другу, выталкивая соседа из плоскости. Вот так они и пихаются, а страдает сопряжение, карбонил остается без стабилизации, а вот неприхотливый индуктивный эффект на месте и увеличивает электрофильность сильнее всего, потому что, чем ближе тем лучше. .

Циангидрины, особенно кетонов, весьма неустойчивые соединения. Казалось бы, везде константы равновесия сильно больше единицы. Но проблема в том, что продукт распада, HCN, очень летучая вещь, а следовательно она быстро выходит из равновесия при начале разложения, и в дело вступает Ле Шателье. Бывает даже бурное разложение, почти взрывообразное. Одна вещь спасает – разложение происходит только в присутствии оснований, даже очень малых количеств (уже говорили о том, что таким может стать поверхность стекла). Поэтому, например, такая популярная и производимая в очень больших количествах циангидрин ацетона, очень опасен при хранении. В закрытой таре HCN не улетает и разложение останавливается – именно за счет повышенного давления HCN внутри – можете представить себе такой сюрприз: открываете вы баночку (или бочку), а оттуда как зашипит! Для хранения ацетонциангидрин, во-первых, очень хорошо очищают, обрабатывая кислотой, и, во-вторых, добавляют немного кислоты для стабилизации. Но штука всё равно опасная, будьте осторожны, если попадётся.

Umpolung – реакции, в которых карбонильный углерод работает нуклеофилом

• Выбираем…
• Дитиановый синтез альдегидов и кетонов
• Бензоиновая конденсация
• Направленная бензоиновая конденсация и кремниевые производные циангидринов

А здесь всё наоборот: карбонильный углерод становится нуклеофилом и реагирует с углеродными электрофилами

В альдегидной группе есть один протон (а в формальдегиде даже два), который так и просится, чтобы его заменили на какой-нибудь заместитель – тогд альдегид превратился бы в кетон (а формальдегид в другой альдегид). Есть два стандартных способа выполнить такое превращение в общем случае:

а) забрать протон основанием, получив карбанион и далее использовать этот карбанион как нуклеофил в SN2-замещении;

б) заменить протон на галоген, после чего выполнить то же замещение, но с переменой реагентов местами.

В конкретных случаях бывает невозможно выполнить оба подхода – мещает или недостаточная кислотность протона, или отстутствие методов селективного галогенирования именно по этому месту. Тем не менее, как возможность оба эти способа всегда нужно иметь в виду. Интересно, что с точки зрения электрофильности и нуклеофильности предполагаемые реагенты меняются местами. Этот прием в синтезе получил странное немецкое имя Umpolung – специально выбранное так, чтобы в мало кому понятное немецкое слово впихнуть целое предложение на других языках. Слово Umpolung нельзя перевести одним русским, английским и пр. словом. Что такое Umpolung: это такой синтетический прием, в котором электрофил и нуклеофил меняются местами. Коряво получилось, не правда ли? Поэтому не переводите никогда это слово, а просто или используйте, если поняли, что это значит, или вообще забудьте.

Вернемся к задаче превратить альдегид в кетон. Карбонильный углерод, как мы знаем, по определению электрофилен, и большинство методов, основанных на замещении на карбонильном углероде используют реакцию нуклеофильного реагента с электрофильным карбонилом. Чтобы перевернуть этот подход (это как раз и был бы Umpolung) нужно было бы отщепить водород от альдегидной группы с образованием карбаниона (который в этом случае называется ацильный) – но это, оказывается невозможно. Ацильный карбанион чрезвычайно неустойчив. Понять, почему, не очень просто. Казалось бы рядом сильно-акцепторный атом кислорода и карбанион должен им стабилизироваться.  Но получается все наоборот, видимо, из-за хорошо известного уже нам α-эффекта – отталкивания неподеленной пары на углероде и близких к ней пар на кислороде. Есть и другие проблемы. Высокая электрофильность карбонильного углерода в альдегидах неизбежно привела бы к тому, что даже если протон удавалось бы отрывать, образующийся карбанион немедленно присоединялся бы ко второй молекуле альдегида. Если кому-то это покажется интересным, посмотрите на хорошо известную реакцию олигомеризации формальдегида в присутствии гидроксида кальция – реакцию Бутлерова, приводящую к смесям углеводов, – там происходит нечто очень похожее.

Поэтому напрямую это не работает. Но можно попробовать сделать хитрее, временно превратив альдегидную группу во что-то другое, что позволило бы оторвать протон и сделать желаемое нуклеофильное замещение, а в конце вернуть на место карбонил. То есть выполнить защиту карбонила с одновременным изменением типа реакционного центра на углероде – с электрофильного на нуклеофильный. Это и будет Umpolung. Обычная защита ацеталем для этой цели не годится – атомы кислорода в ацетальных группах точно так же оказывают α-эффект, и кислотность не повышается. Но для ближайшего аналога ацеталя – тиоацеталя этой проблемы больше нет – α-эффект есть только во втором периоде, где короткие связи и компактные орбитали. Более того, оказывается что сера, а точнее ее связи с углеродом способны учствовать в делокализации отрицательного заряда карбаниона за счет эффекта, похожего на гиперконъюгацию – σ-π-сопряжения, то есть сопряжения пи-орбитали карбаниона и пустой разрыхляющей орбитали связей S-C.

Чтобы протон снимался точно с одного и правильного углерода требуется шестичленный ацеталь. Внимание – использовать в этом методе пятичленный ацеталь, похожий на тот, который мы используем в простой защите карбонильной группы ацеталем с этиленгликолем – ошибка. В пятичленном тиоацеталь протон снимается не только с правильного углерода, но и с неправильного тоже, что приводит к побочным реакциям.

Ключевое соединение метода – тиоацеталь формальдегида с 1,3-пропандитиолом, по номенклатуре гетероциклических соединений называемый 1,3-дитианом (-ан – означает насыщенный 6-членный цикл, 1,3-дитиа – два атома серы на 1 и 3 месте в цикле, нумерация всегда идет от гетероатома). Этот реагент обычно берут готовым. Если начинаем уже от монозамещенного дитиана, то берут альдегид и 1,3-пропандитиол и реагент получают отдельно. В качестве катализатора используют доступную кислоту Льюиса – трифторид бора в виде комплекса с диэтиловым эфиром, но не в каталитическом количестве, а эквимольно. Выделяющуюся воду можно при этом не удалять, как это делают при получении обычных ацеталей, так как трифторид бора ее связывает, что делает образование тиоацеталя необратимым.

Кислотность протона в 1,3-дитианах повышена (относительно циклогексана), но все равно весьма мала, поэтому для депротонирования используют очень сильные основания, чаще всего н-бутиллитий. Полученную литевую соль дитианового карбаниона алкилируют алкилгалогенидами в полном соотвествии с уже нам хорошо знакомыми закономерностями SN2-замещения. Так как нуклеофил здесь – очень сильное основание, никаких плохих субстратов (вторичных, разветвленных) использовать нельзя – ничего кроме элиминирования не будет. Ну а попытка сделать реацию с третичным субстратом считается тяжким преступлением и карается пожизненной дисквалификацией.

Из незамещенного 1,3-дитиана можно делать не только альдегиды, но и кетоны, повторив реакцию с вторым алкилирующим агентом. Хотя это делают в одной колбе без выделения продукта моноалкилирования (такие реакции называют one-pot reaction – буквально “реакция в одном горшке”), но это обязательно делают ступенчато – нельзя лить в этот самый горшок сразу два эквивалента були и оба алкилирующих агента – обязательно явно обозначьте 4 стадии, даже если оба алкилирующих реагента одинаковы (получаем симметричный кетон). И если два алкилирующих реагента разные, первым используйте тот, что похуже (первичный алкил, например), а вторым тот, что получше (метил, бензил, эпоксид и т.п.).

После получения замещенного дитиана необходимо добыть оттуда карбонильную группу. Это делают почти как для обычных ацеталей – кислотным гидролизом, но с добавлением соли ртути, которая связывает выделяющийся дитиол в чрезвычайно прочный комплекс и смещает равновесие гидролиза. Ион ртути(2+) обладает чудовищным сродством к сернистым лигандам – досточно вспомнить самую обычную киноварь – HgS – одно из самых нерастворимых соединений в химии, что как раз и говорит о том, что связи Hg – S такие прочные, что разорвать их мало кому под силу.

Бензоиновая конденсация – реакция, занимающая довольно скромное место в нашем курсе. Иногда даже кажется, что это какая-то безделица, что-то очень частное и почти бесполезное, потому что в учебниках ей уделяют обычно очень скромное место, и создается впечатление, что это вообще реакция одного соединения. А такая популярная, и в общем неплохая книжка как Органикум, вообще про эту реакцию написала полную чушь, перепутав её с ацилоиновой конденсацией. Я глазам свои не поверил, когда это первый раз обнаружил, и едва не дал этой книге безапелляционную рекомендацию – фтопку, но понемногу отошёл, в ней всё же много полезного, а некоторая милая дремучесть объясняется просто – это наследие небесследно исчезнувшей и очень странной страны ГДР. К тому же я с тех пор обнаружил, что такую ошибку делает не только Органикум, так что, можно сказать, это почти узаконенное заблуждение.

Мы путать не будем. Путают эти две реакции потому, что у них одинаковые по типу продукты – α-гидроксикетоны. У таких соединений есть еще два исторических названия по двум очень важным реакциям – ацилоины по ацилоиновой конденсации, бензоины – по бензоиновой конденсации. Удивительно, но внешнее сходство этих терминов случайно, оба термины из 19 века, бензоин вообще из самого начала, ацилоин появился немного позднее, и в те времена, когда и структур никаких никто не знал, а сходство было выяснено намного позже.

Итак, ацилоиновая конденсация – это восстановительное сдваивание сложных эфиров, происходящее под действием металлического натрия. Подробнее мы с этой реакцией разберёмся в теме Карбоновые кислоты. Сразу видим, что это реакция восстановительная – ацилоин получается восстановлением двух молекул сложного эфира натрием в неполярном апротонном растворителе. Бензоиновая конденсация – это реакция альдегидов, в классическом варианте ароматических, и происходит она при действии цианида щелочного металла. Это не окислительно-восстановительная реакция, хотя внимательный взгляд увидит, сто атомы углерода альдегидной группы в продукте изменили степени окисления, но на одинаковую величину (единицу) в разные стороны, то есть это формально диспропорционирование – одна молекула бензальдегида восстанавливает другую. Но не так, как в реакциях Каниццаро и Тищенко, где переходид водород альдегидной группы и степени окисления изменяются на 2. Но в Каниццаро этот водород переезжает в виде гидрида, с парой электронов.

И если ацилоиновая конденсация – реакция вполне общая, в неё вступаю очень многие карбоновые кислоты (в виде эфиров), то бензоиновая конденсация в оригинальном варианте просто удивительно узка – похоже, что в неё вступает только сам бензальдегид, ну и еще буквально несколько других ароматических альдегидов. Но, на самом деле, это удивительная реакция. Стоит в ней начать разбираться, как иголки буквально как из головы Страшилы, начинает вылезать множество интересных вещей, Umpolung и стабильные карбены, органокатализ, ферменты транскетолазы, витамин B1, не говоря уж об интригующих исторических следах. Подробнее я как-нибудь потом напишу, а пока разберёмся в основах.

Во первых, зададим вопрос, а что случилось с обычной реакцией альдегидов с цианидами – образования циангидрина. Почему здесь не образуется циангидрин? Бензальдегид какой-то особый альдегид? Нет, без паники, циангидрин у бензальдегида есть, он вполне устойчив, легко получается, известен уже 200 лет, и даже имеет тривилальное название – нитрил миндальной кислоты. Бензальдегид вобще неразрывно связан с миндалём, недаром его самого в начале 19 века называли не бензальдегидом, а маслом горького миндаля. Почему – обсудим отдельно и потом, это занятная история. Чтобы получить циангидрин бензальдегида нужно обязательно поставить эквивалент протонов, чтобы запротонировать отрицательный кислород. Поэтому реакцию делают в присутствии слабой кислоты, например, уксусной, но так, чтобы оставалось небольшое количество свободного цианида, иначе присоединяться будет нечему. Но мы это уже обсуждали, когда рассматривали циангидрины. Ай, позорище какое, я забыл, оказывается. Хорошо, тогда вкратце здесь. Итак, к альдегидной группе присоединяется слабый нуклеофил, цианид-ион. При этом обратимо образуется анионный тетраэдрический аддукт, как обычно это и бывает. Этот аддукт является основанием – это ведь алкоксид-ион типа этилата, но менее основный потому что рядом неплохой индуктивный акцептор, циано-группа. Поскольку основность меньше, запротонировать его не получится ни спиртом, ни даже водой. И реакция была бы обратимой, и, как мы сейчас увидим, пошла бы совсем в другую сторону, если бы мы не добавили почти эквивалент какой-нибудь слабой кислоты, но всё же более сильной, чем вода. Карбоновая любая пойдёт, например, уксусная. Тогда протонирование станет практически необратимым и мы выведем циангидрин из равновесия. 

А теперь представим себе, что цианид мы добавили, а эквивалент слабой кислоты забыли или не догадались. Тогда произойдёт нечто очень занятное. Анионный аддукт зависнет в равновесии. И выяснится то, что в циангидрине бензальдегида есть два кислотных центра – OH и CH. И что кислотность их сравнима. Мы, к сожалению, не знаем точные величины pK для этих центров, их не удаётся померить, потому что при депротонировании начинаются другие реакции. Но можем оценить по косвенным данным, получится что для CH-кислоты pK не больше 20 – сказываются акцепторные мезомерные эффекты и фенила, и циано-группы (напишите граничные структуры сами). Это точно достаточно для обратимого депротонирования в спиртовом растворе, но, в принципе, и в водном тоже, хотя карбаниона в равновесии будет меньше. Бензоиновую конденсацию и ведут обычно в спиртовом растворе, иногда в водно-спиртовом, а в водном не получится и не только из-за недостаточной основности, но и из-за нерастворимости бензальдегида. В таком, классическом виде реакцию открыл в 1839 году хорошо нам знакомый Николай Николаевич Зинин, то самый, который первым восстановил нитробензол в анилин.

Механизм бензоиновой конденсации был предметом очень пристальных исследований, потому что этот механизм является ключом к очень большой и важной химии и биохимии. Более того, это один из самых старых механизмов в органике – его основные стадии установил ещё в 1904 году шотландский химик Артур Лэпуорс (или Лэпуорт, обычная история с неоднозначностью передачи звука th – Lapworth). В это время не было еще никаких представлений о механизмах реакций, и поэтому работа Лэпуорса с полным основанием считается классикой и семенем, из которой выросло всё то, что мы сейчас изучаем про механизмы. Когда во второй половине 20 века реакцию исследовали уже со всем арсеналом методов, от спектроскопии до кинетики, оказалось, что Лэпуорс угадал почти всё правильно, а ведь всё это делалось из общих соображений и по простым опытам.

Итак, в растворе образуется анионный аддукт, который в отсутствие кислоты находится в равновесии с циангидрином, но не превращается  в него, и не выходит из равновесия. Тогда, в результате обратимых кислотно-основных равновесий с участием сопряжённых оснований из растворителя, обратимо образуется карбанион. Этот карбанион нуклеофилен. Ещё раз – в этом карбанионе нуклеофильным центром является тот углерод, который ешё недавно был электрофильным карбонильным углеродом. Узнаёте почти то же самое, что мы видели в дитиановом синтезе – Umpolung. Электрофил стал нуклеофилом. Но в растворе еще много исходного бензальдегида. И происходит обычное – нуклеофильная атака на электрофильный карбонил. Всё обратимо. Образовавшийся аддукт, ели его рассмотреть, представляет собой тоже циангидрин, но уже не альдегида, а кетона. А циангидрины кетонов совсем неустойчивы, и очень легко распадаются на кетон и цианид-ион, но только в присутствии оснований, которые переводят гидроксильную группу циангидрина в сопряжённое основание. Но в этом случае проблем с депротонированием нет – оно просто происходит внутримолекулярно от соседней группы. Циангидрин распадается и образуется бензоин. Этот распад происходит быстро и практически количественно, так, что его можно с практической точки зрения считать необратимым. Но в действительности он обратим, просто константа равновесия велика. Обратимость этой стадии делает всю бензоиновую конденсацию обратимой. Как и большиснтво других реакций на карбонильной группе – мы уже к этому должны были привыкнуть. К чему приводит обратимость бензоиновой конденсации, обсудим отдельно. Пока это не важно.

Роль цианид-иона в бензоиновой конденсации. Это, безусловно, катализатор, так как возвращается в последней стадии. Такой катализ в современной химии называют нуклеофильным, подразумевая не только то, что цианид-ион нуклеофил (это ежу понятно, не стоило об этом особо напоминать), но в перевую очередь, то, что он осущетсвляет нуклеофильную активацию субстрата – увеличивает или, как в данном случае, прямо таки создаёт нуклеофильность карбаниона. Но в практическом смысле в реакциях бензоиновой конденсации цианида берут довольно много, обычно не менее половины от полной стехиометрии. Это скверно. Почти всегда берут цианид калия, если есть где взять, конечно, так как это вещество строгого учёта и просто так его достать невозможно даже в профессиональных нучных учреждениях России, в каждом таком учреждении должен быть спецотдел по работе с сильнодействующими ядовитыми веществами, где такие реактивы можно получить под роспись, обязательство полностью использовать, а излишки уничтожить или сдать обратно в отдел. Во всём остальном мире профессионалам принято доверять. Помню, как я был ошарашен, когда на 4 курсе попал на короткую стажировку в университет Этвеша Лоранда в Будапеште в Венгрии (это была тогда социалистическая страна с политическим режимом, не сильно отличающимся от советского), и прямо первую реакцию, которую мы там стали делать, был синтез какого-то нитрила, грамм на двести сразу, и руководитель на вопрос, а где мы возьмём цианид, показал на полку, где смирно стояла килограммовая банка цианида калия (или натрия, не помню уже) прямо в первом ряду. Предполагается, что профессиональный химик умеет обращаться с любыми реактивами, и никакой реактив не безопасен. Вообще-то, в нормальной лаборатории с совершенно любым реактивом принято обращаться со всеми мерами предосторожности. Ничего, отвесили мы тогда пару молей этой цианида, сделали реакцию, выделили продукт, остались живы, да и не могли не остаться. Если вы боитесь цианида, не занимайтесь химией, потому что обязательно отравитесь или других отравите, но не цианидом, а чем-нибудь другим, а безвредных реактивов в химии нет.

Почему цианида берут так много? Активация не очень эффективна, если взять меньше, по кинетическим причинам, будут низки скорости реакций, будем мало ключевого интермедиата и так далее. Поэтому берут почти стехиометрическое количество (это половина эквивалента, считая на альдегид), в редких случаях количество уменьшают где-то до одной десятой.

Как делают? Смешивают всё сразу, обычно в растворе спирта (метанола или этанола), иногда водного. И несколько часов кипятят. После разделывают реакционную смесь как обычно – разбавляют водой, экстрагируют и т.п. Посуду достаточно хорошо вымыть как обычно. Если есть сомнения, ополосните чем-нибудь окислительным, например, отбеливателем на основе хлора, цианиды очень легко и без остатка окисляются. И не устаю напоминать – посуда для работы должна быть качественной, краны в делительной воронке не должны течь, и так далее. Безусловно, если, как у нас бывает, делительная воронка течет из все шлифов в три ручья, а вы разделываете смесь с цианидом, простая операция может стать последней. Поэтому хорошая посуда в лаборатории это не блажь, а вопрос жизни и здоровья, что бы вы ни делали.

В современных методиках в бензоиновой конденсации стал очень моден ДМСО. Вполне понятно почему – увеличивает нуклеофильность.

А какие альдегиды? А вот это проблема. В оригинале фигурирует бензальдегид и только бензальдегид. С замещёнными бензальдегидами происходит нечто трудновообразимое. Это невероятно капризная реакция, одна из очень редких, где замена метила на этил может быть фатальной. Причем не наблюдается никаких понятных тенденций. И донорные и акцепторные заместители могут и работать, и не работать, хотя в целом, по крайней мере, из простых заместителей акцепторные почти все не работают, а донорные всё же бывает, что и работают. Отчего такая странная картина? А очень просто: в механизме в каждой стадии можно увидеть влияние заместителей, и оно в разных стадиях разнонаправлено. Например, акцепторные заместители увеличивают электрофильность карбонильного углерода, но снижают нуклеофильность карбаниона. Донорные увеличивают нуклеофильность, но снижают CH-кислотность и поэтому подавляют депротонирование. А поскольку там все стадии обратимы, получается тончайший баланс кинетики и равновесия. В результате, проще перечислить те заместители, с которыми можно. Это, прежде всего, метокси-, причем годятся все три изомера. Продукт этой реакции даже имеет тривиальное название, поскольку альдегиды такие называются анисовыми, соответствующие бензоины называются анизоинами. И еще один популярный альдегид дает бензоин – 3,4-метилендиоксибензальдегид, тривиально называтся пиперональ. Бензоин называется тривиально пипероином. Большинство остального не работает, или работает плохо – и метилы, и галогены, и нитро, и гидрокси, и амино в разных видах и т.п. дают низкие выходы, а иногда и вовсе другие продукты. Даже закрадывается мысль – а не работает ли бензоиновая конденсация только тогда, когда исходный альдегид имеет красивое тривиальное называние и можно дать красивое название и бензоину. Вот метилбензальдегиды называются еще толуиловыми, и как прикажете называть – толуоин? Корявенько, язык сломаешь, но, кстати, есть такое название, только не очень оно популярно, потому что вещества эти приходится получать окольными путями, а не прямой конденсацией.

Залезем немного в гетероциклы, потому что еще один знаменитый и популярный бензоин, который очень легко получается конденсацией – производное фурана, называется фуроин. 

А можно получить несимметричный бензоин? Как ни странно, не только можно, но в некоторых случаях и проще, чем симметричный, и даже из таких замещённых бензальдегидов, из которых обычные бензоины не получаются. Секрет именно в очень сложной зависимости стадий от эффектов заместителей. Это дает неожиданный эффект – донорные бензальдегиды (с алкилами, алкокси, даже диметиламино и т.п.) довольно легко конденсируются с бензальдегидом и умеенно акцепторными бензальдегидами (например, галогензамещенными). И всегда получается только один продукт – бензоин, у которого карбонил находится рядом с донорной фенильной группой. 

Очевидную причину этого понять очень легко – гораздо выгоднее продукт, у которого акцепторная карбонильная группа сопряжена с донорным фенильным кольцом, а еще лучше – через это кольцо с мезомерным донорным заместителем. Но это только часть объяснения. Вторая часть связана с тем, что окончательный продукт реакции вовсе не обязательно тот, который образуется в собственно реакции бензоиновой конденсации. Это связано с тем, что гидроксикетоны (как и гидроксиальдегиды) очень легко изомеризуются в присутсвии оснований Бренстеда-Лоури. Это явление совсем хорошо известно в химии углеводов, но оно является общим для всех соединений этого типа. Изомеризация происходит очевидным образом через енол или енолят.  

И если получить другой изомер бензоина, он перегруппируется в более устойчивый, то, укоторого карбонил рядом с донорным фенилом в присутствии щелочи или цианида. Поэтому и образуется в таких реакциях только один – более устойчивый – продукт бензоиновой конденсации.

Но из этого следует, что бензоиновая конденсация в классических условиях имеет очень узкий диапазон – бензоины, которые можно так получить, что симметричные, что несимметричные можно перечислить очень быстро.

А можно ли сделать бензоиновую конденсацию более универсальной и направленной? Можно. Есть минимум два способа, и один мы обсудим сейчас, а другой как-нибудь попозже.

Бензоиновая конденсация точно так же как альдольная, тоже может быть сделана направленной. И здесь тоже очень много вариантов. Более современные используют новые катализаторы вместо цианид-иона. Это мы пока оставим. Более старые используют тот же подход, что и направленная альдольная конденсация – мы должны заранее предпринять меры, чтобы два реагента конденсации изменились  так, чтобы их роли – нуклеофила и электрофила – стали определены и зафиксированы.

Сразу определим, что альдегид, который даёт карбонильный фрагмент бензоина – нуклеофил, а тот, который даёт спиртовую часть бензоина – электрофил.

Строго говоря, мы уже умеем делать направленную бензоиновую конденсацию. Уже известный нам метод Umpolung’а с дитианами дает нам такой инструмент. Берем тот альдегид, который будет нуклеофильным реагентом, превращаем в дитиановое производное, депротонируем и присоединяем к карбонилу второго альдегида. Снимаем защиту.

Это хорошо. Можно было бы здесь и остановиться. Но можно посмотреть, нельзя ли сделать что-то, гораздо более близкое к оригинальной бензоиновой конденсации. Может быть, нам запах дитиана не нравится. Или ртуть.

Можно. Нужно просто вместо неустойчивого и имеющего кислотную гидроксильную группу циангидрина сделать нечто похожее, но с закрытой гидроксильной группой. Просто защитить её? Можно и так, но лучше сделать так, чтобы такое производное получалось в одну стадию из альдегида уже защищённым. Самый удобный вариант – силилированный циангидрин. Его можно легко получить, используя триметилсилилцианид, этот реагент готовым покупают. Смысл реакции в том, что кремний имеет очень высокое сродство к кислороду, иными словами, что связи Si-O очень прочны и легко образуются. Это делает реакцию с карбонильной группой намного более выгодной, чем присоединение HCN, и практически необратимой. Но! Просто так реакция все равно не идёт, потому что этот реагент сам по себе малополярен и ему трудно вступить в реакцию с карбонилом. Карбонил надо активировать. Как обычно, кислотой. Кислотой Льюиса, потому что протонная кислота разрушила бы образующийся аддукт. Кислоты Льюиса годятся самые разные, в самой первой работе использовали самую простую – безводный AlCl3 (Lidy, W., Sundermeyer, W. Chem.Ber. 1973, 106, 587), но это неудобно – реагент слишком агрессивный. Во второй чисто случайно нашли безводный иодистый цинк (Evans, D. A., Carroll, G. L., Truesdale, L. K. J. Org. Chem. 1974, 39, 914). Это ещё откуда?? Просто под руку попался, как говорят, на полке стоял. Но это довольно удобная вещь, простая в работе, малогигроскопичная, ее можно взвешивать не торопясь. Удобнее, чем безводный хлористый цинк, который быстро расплывается на воздухе, и слегка фонит хлористым водородом, а нам это не нужно. Дорогая, конечно, но ее нужно очень мало. На мольные загрузки не более 100 мг – пустяк. Так это и осталось стандартной методикой. Можно и многие другие кислоты Льюиса использовать, но проще взять описанную методику. Реакцию ведут вообще без растворителя. При комнатной температуре или иногда нужно нагревание.  Мечта, а не реакция.

Эти соединения превращают в карбанион точно так же, как другие енолизуемые карбонильные соединения – с помощью LDA при низкой температуре. Если делать это в условиях равновесия менее сильными основаниями, получим побочные реакции и цель устроить чистую направленную реакцию не будет достигнута. Ну а дальше добавляем второй альдегид, доводим температуру до комнатной и гидролизуем раствором HCl в метаноле. Так можно получить практически любые бензоины, в том числе и с алифатическими альдегидами.  Этот приём открыл Зигфрид Хюниг (известный нам по очень популярному основанию Хюнига – диизопропилэтиламину DIPEA, подробнее об этом во втором семестре) в 1979, почти сразу после появления самой концепции Umpolung, как альтернативный реагент дитиановым производным (Deuchert,K., Hertenstein,U., Hünig, S., Wehner,G. Chem. Ber. 1979, 112, 2045–2061).

Раз мы познакомились с этим новым Umpolung-реагентом, применим его для других реакций, очень похожих на соответствующие реакции дитиановых анилнов. Но имеют одно очень важное отличие. Дитиановый карбанион намного более сильное основание, а эти карбанионы относятся к делокализованным – нитрильная группа работает как мезомерный акцептор. Во втором семесте мы разберёмся с этим подробнее, а сейчас просто заметим, что такие карбанионы больше похожи на еноляты. Это дает нам выигрыш в селективности – с анионами ТМС-циангидринов можно меньше бояться элиминирования.

Во-первых, это можно алкилировать. И так получать кетоны. Циангидрины ещё иногда нужно разлагать, добавляя при гидролизе щёлочь. 

И это почти то же самое, что дитиановый синтез, но без вони и ртути. Но при этом еще и более мягкий, например, он неплохо работает с вторичными алкилами (лучше взять иодпроизводное), и дает замещение, а не элиминирование. Дитиановые анионы дают намного меньшие выходы и очень много элиминирования.

И с непредельными кетонами такие анионы работают не так, как дитиановые. Дитиановые в основном дают 1,2-присоединение. А эти, делокализованные, в основном дают 1,4-присоединение. Так мы можем развести два пути Umpolung-присоединения 

Восстановление с образованием новой связи углерод-углерод

• Выбираем…
• Пинаконовое сдваивание
• Пинакон-пинаколиновая перегруппировка

Отдельная группа методов связана с возможностью присоединить электрон к карбонильной группе: образующиеся радикалы сдваиваются, образуя за один присест в два раза большую молекулу, которую можно очень интересно и просто преобразовать в очень полезные соединения.  

Эта реакция подробно рассмотрена на вкладке Восстановительная димеризация на странице про карбонильную группу. Здесь только повторим основное без подробностей.

Карбонильные соединения (и альдегиды, и кетоны, каждый со своей спецификой, но пока пренебрежём) восстанавливаются активными металлами в анион-радикалы, которые могут сдваиваться, образуя симметричные диолы, называемые пинаконами. Будьте здесь осторожны – диолы, то есть спирты, называются пинаконами. Для восстановления используйте магний, активированный солями ртути. Добавка TiCl₄ делает эту реакцию особенно гладкой и универсальной.

Далеко не все кетоны дают пинаконы. Например, стерические препятствия не дают анион-радикалам сдваиваться. Не получите пинакон и из ненасыщенных кетонов – у них по другому устроены молекулярные орбитали. Но из более-менее простых кетонов пинаконы получаются отлично. Часто встречаются пинаконы из циклических кетонов.

Пинаконы обычно получают не просто так, а с целью использовать в очень интересной перегруппировке, с помощью которой легко получаются весьма полезные соединения. Собственно пинаконы использовать не обязательно, подойдут любые вицинальные диолы, например, полученные дигидроксилированием алкенов. Но впервые эту реакцию сделали в глубокой древности, скорее всего, при попытке получить безводный пинакон из образующегося в результате пинаконового сдваивания ацетона гидрата.

Реакцию проводят нагреванием с сильными кислотами, серной или фосфорной. И вот что происходит. Протонирование гидроксила приводит к уходу воды и образованию карбокатиона. Это третичный карбокатион, и в каком-то другом случае мы бы сказали, что это очень хорошо, и на этом всё должно остановиться, а поскольку всё, что случилось, обратимо, то пока ничего существенного не произошло. Но обычная для карбокатионов перегруппировка – перенос соседней группы со своими электронами с одновременным перемещением карбокатиона на то место, где была эта группа – всё же происходит, потому что при этом образуется ещё более стабильный катион. Мезомерный донор, гидроксил, участвует в стабилизации этого катиона, что и выражается граничными структурами. Вторая структура с плюсом, переместившимся на кислород, нам хорошо знакома – мы уже тысячу раз встречали такую структуру, когда говорили о поведении карбонильных соединений в присутствии кислот. Это уже не карбокатион, а просто протонированный кетон, и как бы ни был стабилизирован третичный карбокатион, но такая частица на много порядков стабильнее. Мы сейчас, конечно, всё сильно упрощаем, потому что в реальности там надо посмотреть и ещё на одну частицу – протонированный эпоксид. Когда-нибудь отдельно рассмотрим эту занятную систему поподробнее, потому что она имеет связь с гораздо более широким кругом превращений, но сейчас ограничимся этой схемой. Итак, образовался протонированный кетон, находящийся в равновесии с самим кетоном. После завершения реакции получаем перегруппированный кетон, который принято по историческим причинам называть пинаколином, а всю перегруппировку пинакон-пинаколиновой.      

Сразу заметим, что мы не будем применять эту перегруппировку к пинаконам, образованным из несимметричных кетонов, потому что в этом случае возникает очень непростой вопрос – какая из групп будет перемещаться. Поскольку простых рецептов здесь нет, и нужно смотреть много факторов вплоть до изучения конформаций диола, мы просто ограничимся симметричными молекулами с одинаковыми группами. 

Пинакон-пинаколиновую перегруппировку применяют особенно часто для получения нескольких очень полезных молекул. Проще и чаще всего – перегруппировка пинакона в самом прямом смысле этого слова в пинаколин в самом прямом смысле этого слова. Самый главный пинакон, можно сказать, Пинакон с большой буквы получается из ацетона, а самый главный пинаколин – это просто метил-трет-бутилкетон. Для нас эта реакция – самый простой способ создать трет-бутильную группу, уже сразу связанную с карбонилом. По другому сделать это было бы не очень просто. А так, видите в задаче трет-бутил где-нибудь в синтезируемой молекуле, а в исходных – ацетон – сразу, не думая, делайте пинаколин, а потому уже начинайте думать, как превратить его в конечную молекулу.   

Поскольку мы ограничили себя симметричными молекулами, всё остальное, что мы сможем получить, будет очень похоже на этот случай. Нечто более интересное можно получить из пинаконов циклических кетонов. Попробуем на пинаконе циклогексанона. Третичный карбокатион перегруппируется точно так же, как и в нецикличесикх случаях, но у нас тут нет просто заместителя, который можно перетащить на соседний атом. Почему нет? – а часть кольца разве не то же самое? Перетаскиваем связь (помечена синим), рисуем сразу протонированный кетон, и превращаем его в кетон, перерисовав нормально получившееся новое кольцо. Вот какая штука забавная вышла – два кольца, одно на атом пошире другого, соединенены в одной точке, точнее, на одном атоме. Такой способ соединения колец называется спиро-соединением, такие соединения – спиро-соединениями (от греческого корня, обозначающего кручение, скручивание, этот корень сразу узнаётся в слове спираль). Из-за sp3-гибридизации атома соединения колец, кольца оказываются повёрнутыми на 90º друг относительно друга. Пинакон пинаколиновая перегруппировка позволила нам очень просто получить одно из таких соединений, а если мы учтём, что исходные пинаконы можно сделать не только из циклогексанона, но и из других циклических кетонов, то таких забавных спиро-молекул из двух неравных колец с кето-группой в более крупном кольце, можно сделать довольно много.    

Реакции енолизуемых карбонильных соединений

• Выбираем…
• Алкилирование енаминов
• Ненаправленная альдольно-кротоновая конденсация
• Направленная альдольная конденсация
• Конденсация с формальдегидом — важный частный случай альдольной конденсации
• Реакция Манниха: разновидность альдольной конденсации, и тоже с формальдегидом
• Переворачиваем реакционную способность на альфа-углероде

Это важнейший раздел. Енолизуемые карбонильные соединения реагируют по α-атому углерода как нуклеофилы через нуклеофильные формы: енол, енолят, енамин, эфир енола. У каждой из этих форм есть своя область применения, и это нужно очень хорошо понимать, и применять каждую форму там, где она работает. И не применять там, где не работает, или где работает плохо. Здесь очень много важного материала, и я не смогу в обозримое время описать всё, что здесь есть. Я стараюсь, но раньше 2021 года вряд ли получится иметь здесь более-менее поное описание. Ещё раз повторю – возможно, это самая важная часть не только химии карбонильных соединений, но и всей органической химии.

Одно из двух основных применений енаминов – алкилирование, дающее после гидролиза моно-алкилпроизводные тех альдегидов и кетонов, из которых был получен енамин.

Алкилирование идёт строго по механизму S_N2. С этим связаны все особенности, возможности и ограничения этой реакции. Я предупреждал, что от S_N2 спасения не будет. Во всём курсе органической химии он будет преследовать вас с маниакальной наглостью и упорством. Проще один раз разобраться, как он устроен, тогда это преследование перестанет быть источником фрустрации – напротив, вы станете встречаться с ним, как с добрым приятелем, про которого известно всё.

Попробуем написать в общем виде. Енамин берём пирролидиновый или морфолиновый, причём пирролидиновый лучше. Если есть выбор уходящей группы, стараемся взять получше: иодид, тозилат, бромид. Хлорид берём, только если выбор сделан за вас, и деваться некуда, и не забываем тогда побрюзжать, что за дрянь вам подсунули, совсем не разбираются в уходящих группах.

Начинаем применять наши знания. Во-первых, скажем, что енамин – нуклеофил довольно слабый и нейтральный. Поэтому он реагирует далеко не совсеми, а только с самыми реакционноспособными субстратами для S_N2. Даже не думайте ничего вторичного, или даже первичного, но разветвлённого. Даже с обычными первичными алкилами реакция идёт плохо и требует длительного нагревания, а жалкие выходы разжалобят даже самых чёрствых. Но мы можем это применять, нам плевать на такие подробности. Но всё же лучше брать что-то пошустрее – вспоминаем S_N2: метил, бензил, аллил, пропаргил. Последние три могут иметь всякие заместители, желательно подальше от уходящей группы. В реальной жизни брать замещенные аллильные или пропаргильные субстраты рискованно, так как можно нарваться на перегруппировку, но в задачах это встречается, и всегда без перегруппировки. 

Реакцию проводят просто при нагревании. Растворитель менять бесполезно, всякие ДМСО, ДМФА брать бесполезно – нуклеофил нейтральный, а на нейтральные нуклеофилы растворителем воздействовать нельзя. Не в смысле, что кто-то запретил, а потому что эффекта не будет. После реакции гидролизуем подкисленной водой, при этом сразу получается искомый замещенный кетон или альдегид. Пара примеров:

Реакция с α-галогенкарбонильными соединениями

Как мы помним из S_N2, есть ещё более лучшие субстраты, чем все эти бензилы, аллилы и метил. Если у нас рядом с уходящей группой карбонил, или что-то на него похожее, то такие субстраты реагируют на 2-3 порядка быстрее метильных. И мы как раз только что наконец научились это делать – бромировать енолизуемые карбонильные соединения. Вместе с реакцией с енаминами это даёт нам возможность соединить два енолизуемых карбонильных соединения. Получаются при этом дикарбонильные соединения с карбонильными группами, разделёнными двумя атомами углерода. Это очень полезно, и нам ещё пригодится не раз. Соединим для примера ацетон и циклогексанон. Как видим, из одного карбонильного соединения (здесь, циклогексанона) мы делаем нуклеофил, из второго (здесь, ацетона) электрофил; смело соединяем их и получаем впечатляющий результат.   

Ненаправленная альдольная или альдольно-кротоновая конденсация – такой способ провести эту реакцию, когда вы полагаетесь на равновесия в реакционной смеси, в которой одновременно присутствуют и карбонильная и метиленовая компоненты, а также реагенты, которые и обусловливают конденсацию. Такие реагенты в этом случае принято называть конденсирующими агентами, и они бывают или кислотами или основаниями. В современном синтезе ненаправленную конденсацию используют редко и только в тех реакциях, где результат более-менее гарантирован, во всех остальных случаях используют направленную конденсацию. Оба типа направленной конденсации возникли довольно недавно, в 1960-70-х годах, а до этого, в течение почти полного века существовала только ненаправленная конденсация. Многочисленные исследования были посвящены поиску условий, правильных конденсирующих агентов, всяких технических трюков, позволяющих в отдельных важных случаях проволить ненаправленную конденсацию более-менее селективно и с приличными выходами. Вы можете без труда найти целые книги и обзоры, посвящённые всем этим фокусам, а в некоторых случаях и сами захотите ими воспользоваться. Причина этого проста – ненаправленная конденсация проще и производительнее, и если вам в вашей научной работе понадобится какой-то конкретный альдоль или кротоновый продукт, да еще и не современный манер в количестве нескольких микрограмм, а сразу полкило – не брезгуйте старыми методиками. Иногда они чудо как хороши, да и делать их весело, это настоящая химия. Одна проблема – к каждому соединению нужен отдельный подход. Запоминать всё это невозможно.

Поэтому мы ограничим ненаправленную конденсацию только теми немногими вариантами, когда она даёт более-менее гарантированный результат. Ограничимся следующими:

• Карбонильная компонента – альдегид, совсем хорошо, если неенолизуемый (но не формальдегид!), но и енолизуемый тоже сойдёт хотя бы на бумаге. Метиленовая компонента – кетон, енолизуемый только с одной стороны, или с двух сторон, но тогда симметричный. В енолизуемых группах кетона должно быть не менее двух атомов водорода (два или три, не один!).
• Карбонильная компонента – формальдегид, метиленовая – любой енолизуемый альдегид или кетон. Этот вариант рассмотрен на отдельной вкладке.
• Карбонильная и метиленовая компонента – одно и то же енолизуемое карбонильное соединение. Этот вариант называется самоконденсацией. Точнее, межмолекулярной самоконденсацией. Хотя он кажется очень частным, так получают очень многие важные для синтеза исходные непредельные карбонильные соединения.
• Карбонильная и метиленовая компоненты – в одной молекуле дикарбонильного соединения. В этом случае возможна внутримолекулярная альдольная конденсация (тоже самоконденсация, только внутримолекулярная), если в результате может получится пяти- или шестичленный цикл. Внутримолекулярные конденсации всегда проводят ненаправленно, предварительно убедившись, что можно ожидать образования одного продукта. Мы рассмотрим этот вариант отдельно во втором семестре, когда нам понадобятся реакции циклизации.

На этой вкладке разберёмся только с первым вариантом.

Ненаправленная конденсация альдегид-кетон.

Успех этой реакции обусловливается тем, что альдегиды – намного более активные карбонильные компоненты (более сильные электрофилы), чем кетоны. Поэтому в паре с кетоном они всегда будут именно карбонильными компонентами. Если альдегид енолизуемый, обязательно побочно будет идти реакция самоконденсации альдегида. Её можно свести к минимуму, если добавлять альдегид к смеси кетона и конденсирующего агента – скорость самоконденсации самого кетона обычно невелика и ею можно пренебречь, если не мешкать в прибавлении альдегида.

Мы не будем связываться с кислотно-катализируемой конденсацией. Ограничимся конденсацией, катализируемой основанием. В качестве основания обычно применяют самую простую вещь – раствор щёлочи (KOH, NaOH) в метаноле или этаноле, в каталитическом количестве (от нескольких процентов до 10-20% от количества альдегида). Если будете это делать экспериментально, учтите, что альдегид для реакции принято брать очищенный, из новой банки, или перегнанный незадолго до работы. Альдегиды любят окисляться кислородом воздуха, в них понемногу накапливается соответствующая кислота, и если это не учесть, то щёлочь, взятая для конденсации прореагирует с этой кислотой, и катализатора конденсации может совсем не остаться. Особенно это важно, когда в методике прописано очень маленькое количество щёлочи, 1-2%. Столько кислоты в альдегиде может накопиться за неделю. И реакция самоконденсации не пойдёт.

И ещё одна важная вещь. Когда мы узнаём про LDA, нам иногда кажется, что это вообще самое лучшее и самое современное основание для альдольной конденсации – лей его везде, не прогадаешь! Внимание – это ошибка!

Эту ошибку невольно поощряют некоторые неряшливо написанные учебники, бывают такие, иногда даже очень красивые и заграничные, которые просто не обращают на это внимания, типа, они выше таких мелочей – сами разбирайтесь. Разберёмся. Нет сомнения в том, что если накапать раствора LDA в смесь альдегида и кетона, пойдёт конденсация, это ведь основание, какая разница. Особенно если реакцию мы решили поставить в растворе метанола или этанола – LDA тут же превратится в алкоголят, и какие вопросы? Вопрос тут, собственно, единственный – мы серьёзно решили химией заняться, или так просто, позабавиться. Если последнее – вперёд, но без нас. Если первое, то придётся смириться с тем, что у любой профессии есть признаки компетентности, то, что отличает профессионала от любителя. Попробуем прикинуться первыми, хотя бы на время. Профессионал всегда старается докопаться до сути дела, понять, как идут реакции. И когда речь идёт об альдольной конденсации, мы не должны забывать ни на минуту, что это обратимая реакция, равновесие. Когда у нас енолят, равновесие выглядит так:

Образуется не сам альдоль, а его сопряжённое основание – анион. Это равновесие обычно очень далеко от того, чтобы быть сильно сдвинутым в сторону продукта даже для пары енолят кетона – альдегид, иными словами константа равновесия хоть и больше единицы, но не очень сильно больше. Более того, ели у нас есть готовый альдоль, то в присутствии оснований мы можем получить его распад на исходные карбонильную и метиленовую компоненты. Такая реакция, обратная к альдольной конденсации, из-за чего её часто называю ретроальдольной, очень хорошо известна и имеет много любопытнейших применений и в синтезе, и даже в живой Природе. Когда-нибудь мы ей займёмся отдельно.

Если у нас в реакционной смеси есть слабая протонная кислота, но способная протонировать этот анион, мы получим другое равновесие.

Положение этого равновесия сильно зависит от кислотности этой кислоты. Что это может быть? Например, спирт, метанол или этанол, если мы ведём реакцию в спиртовом растворе с помощью основания – алкоголята. Но спирт слабоват как кислота в этом случае. Протонировать ему придётся точно такую же алкоксидную группу с образование спирта – альдоля. Но кислотность альдоля должна быть выше, чем кислотность простого спирта, и потому что рядом хороший индуктивный акцептор – карбонил, и потому что этот карбонил ещё и работает как акцептор водородной связи. Поэтому спирт будет слабо протонировать сопряжённое основание альдоля, и на равновесие альдольной конденсации почти не повлияет. А вот если у нас в растворе есть вода, то это другое дело – вода в протонной среде кислота вполне зачётная, и алкоксид запротонировать с существенной степени её вполне по силам. Равновесие сдвинется в сторону самого альдоля. А мы знаем, что равновесия устроены так, что ксли у нас есть два с одним общим участником, то у нас есть одно общее. В этом случае, вот такое:

Вот и вся игра. Получается, что в ненаправленной альдольной конденсации очень нелишне иметь в реакционной смеси не только основание, но и источник доступных протонов для того, чтобы смещать равновесие альдольной конденсации в сторону самого альдоля, а не его сопряжённого основания. И такое равновесие сдвинуто в сторону продукта в значительно более существенной степени. Собственно, в этом нет ничего нового, мы точно такую ситуацию видели, например, в равновесии образования циангидринов из карбонильного соединения и цианид-иона. Да и других примеров в химии карбонильных соединений полным полно, нужно только уметь их разглядеть в тонкостях экспериментального выполнения реакций, не уставая задавать вопросы – а это тут зачем, а это что делает, и так далее.

Итак, теперь не так сложно понять, почему использовать LDA в качестве не стехиометрического основания для получения раствора чистого енолята, а в качестве основного катализатора, довольно сомнительная идея. В этом случае у нас или вообще не будет чем протонировать сопряжённое основание альдоля, если мы реили проводить реакцию ненаправленной конденсации так же, как мы делаем направленную – в апротонном растворителе типа ТГФ, или это будет неэффективно, если мы накапаем раствор LDA в спиртовой раствор реагентов и получим просто алкоголят. И вот, оказывается, почему в самых популярных методиках ненаправленной альдольной конденсации используют спиртовой раствор обычной щёлочи, да ещё и спирт используют “из банки”, то есть такой, в котором довольно много, несколько процентов как минимум, воды. В химии очень важно во всём соблюдать меру, в том числе и в кислотности, и в основности.

Вернёмся к конденсации. Реакцию проводят в растворе  в присутствии небольшого количества щёлочи, компоненты смешивают сразу, перемешивают при комнатной температуре несколько часов, нейтрализуют щёлочь расчётным количеством уксусной кислоты, и выделяют продукт обычным способом. Поскольку реакция проходит в очень мягких условиях, и продукт не соприкасается с серьёзной кислотой, есть шанс получить альдоль. Кетон берём или енолизуемый с одной стороны, или двусторонний симметричный, и с минимум двумя водородами в каждом енолизуемом положении. 

Но эти альдоли легко дегидратируются в присутствии небольшого количества сильной кислоты, поэтому получить кротоновый продукт очень легко. Двусторонние кетоны, например, циклические легко конденсируются два раза, если в реакционной смеси есть ещё альдегид. Такие двойные альдоли особенно легко дегидратируются, так как получается сразу довольно длинная сопряжённая система.

Если хотя бы с одной стороны есть ароматическое кольцо, альдоль вы уже не получите – образование сопряжённой двойной связи настолько выгодно, что альдоль самопроизвольно превратится в кротоновый продукт, сильная кислота для этого не нужна, так как превращение альдоля в кротоновый продукт – это просто обратная реакция к 1,4-присоединению воды или гидроксида к непредельному кетону. Образование кротонового продукта окончательно смещает равновесие в сторону продукта конденсации, поэтому такие конденсации идут особенно легко. Ацетон, например, очень легко конденсируется с бензальдегидом и один и два раза, образуя очень полезные и важные соединения бензилиденацетон и дибензилиденацетон. Двойная конденсация настолько легка, что в реальности, чтобы получить бензилиденацетон приходится брать не соотношение кетон-альдегид 1:1, а довольно большой избыток ацетона, благо его не жалко, и выделению продукта он не мешает.

Точно так же конденсируется бензальдегид и метилфенилкетон (ацетофенон). Продукт этой реакции – ярко-жёлтое кристаллическое вещество, носит тривиальное название халкон (намёк на медно-красный цвет производных этой молекулы). Его многочисленные производные с разными заместителями в фенильных кольцах тоже называются халконы, такие соединения очень распространены в растениях, и весьма интенсивно исследуются. 

Направленная конденсация – такой тип альдольной реакции, в которой вы сами назначаете роли реагентам – кому быть карбонильной, и кому – метиленовой компонентами. В напрвленной конденсации мы не полагаемся ни на какие равновесные процессы, прежде всего потому что на равновесия очень трудно влиять: единственный ключ к этому, принцип Ле Шателье, всегда индивидуален и подбирается к каждой конкретной реакции, а мы хотим иметь более универсальный рецепт, работающий если не во всех, то в большинстве случаев. В направленных конденсациях специально готовят именно метиленовую компоненту, превращая её в конкретную нуклеофильную форму чисто и без примесей. Неспособность это сделать качественно и чисто часто приводит к провалу в направленной конденсации. Например, если мы не смогли на 100% превратить енолизуемый кетон в енолят, и оставили 1-2% исходного кетона (например, неверно определили количество LDA или, как мы любим, в текущей всеми кранами капельной воронке пролили часть раствора основания, эти пара процентов кетона вернут всё хозяйство в равновесный режим, и мы получим ту же кашу в результате, как если бы решили делать просто ненаправленную конденсацию.

Когда делают направленную конденсацию? В современном синтезе почти всегда, так как только направленная конденсация даёт ожидаемый продукт конденсации с высоким выходом и без побочных продуктов. Тем не менее, почти всегда это не просто всегда. Разберёмся, когда её не делают, и почему. На вопрос почему ответ простой: направленная конденсация сложна экспериментально, даже очень сложна. В условиях нашего практикума её вообще сделать не получится – нет ни нужных реагентов, ни условий, ни качественной посуды. И раз есть ряд случаев, когда отлично работает куда более простая ненаправленная, глупо вместо простой и дешёвой реакции делать сложную и дорогую. Смешить людей – не наша профессия. На отдельной вкладке мы рассмотрим, когда делают ненаправленную конденсацию, и дадим честное органическое слово никогда не делать направленную конденсацию, когда можно отлично обойтись ненаправленной.

Направленная конденсация с использованием енолята в качестве нуклеофильного производного енолизуемого карбонильного соединения (метиленовой компоненты)

В этой реакции обычно используют кинетический енолят, то есть тот енолят, который образуется при быстром отщеплении протона от енолизуемого карбонильного соединения с помощью стерически затруднённого очень сильного основания. Здесь всё очень важно – и природа основания, и условия реакции. В качестве основания почти всегда используют литиевое производное диизопропиламина, сокращённо LDA (Lithium DiisopropylAmide, русская аббревиатура ЛДА – Лития ДиизопропилАмид – тоже вполне годится). Интересно, что это первое основание, которое было применено для этой цели, и оно сразу оказалось оптимальным, и закрепилось как основное до сих пор. В сложных случаях и сложных синтезах иногда используют некоторые другие основания, но мы не будем. На очевидный вопрос, если нам так нужно стерически затруднённое основание, почему не взять ди-трет-бутиламид лития, ответ простой – неоткуда взять. Когда будем изучать химию аминов, поймём почему.

LDA получают обычно прямо перед реакцией действием бутиллития на диизопропиламин. pK вторичного амина около 40, pK бутиллития точно неизвестен, но заведомо намного больше. Депротонирование амина идёт количественно и быстро. Концентрацию LDA в растворе определяют исходя из концентрации бутиллития, которую прямо перед реакцией измеряют титрованием. Как видите, уже довольно хлопотно, но без этого нельзя, так как мы должны точно знать количество LDA для изготовления кинетического енолята. Иначе ничего не выйдет. Если будет недостаток LDA, то останется непрореагировавший кетон и возобновится равновесие. Если избыток, то этот избыток LDA совсем не нужен в альдольной конденсации, он будет вызывать побочные реакции.

Теперь делаем кинетический енолят. Для этого к раствору рассчитанного количества LDA в ТГФ (в конце реакции должен остаться малюсенький избыток этого основания в 1-2% – это будет гарантировать от включения равновесия, и слишком невелико, чтобы потом безобразничать в самой альдольной конденсации) прикапывают раствор кетона. Всё это делают при низкой температуре (-78ºС – это просто температура одной из самых популярных охлаждающих смесей из твёрдой углекислоты (сухого льда) и ацетона) в тщательно высушенном и защищённом от влаги воздуха приборе. Защищать содержимое реакционной колбы от влаги при низкой температуре – та ещё работа, банальной хлоркальциевой трубкой тут не обойтись, – влага исключительно эффективно намораживается на любые охлаждённые до такой низкой температуры поверхности. Поэтому придётся собрать подачу чистого сухого азота или аргона, и защитить прибор булькалкой с минеральным маслом, а ещё лучше, с ртутью, и внимательно следить, чтобы булькало наружу, а не внутрь, особенно в волнительный момент самого охлаждения. Все шлифы придётся качественно смазать смазкой, не застывающей при низкой температуре, и защитить от выбивания какими-нибудь предназначенными для этого специальными фиговинами – стильными пружинками, кеками, но не резинками для денег – резинки при охлаждении становятся жёсткими и хрупкими. И посуда, и шлифы должны быть хороши – вариант нашего практикума, когда воронка или холодильник на шлифе качаются и скрипят, как мачты старинного парусника, категорически не годится. Я специально всё это пишу, чтобы вы поняли, что направленная конденсация – занятие не для ленивых и бедных. В серьёзной химии лучше быть богатым и трудолюбивым, чем бедным и ленивым. Для бедных и ленивых, впрочем, есть ненаправленная конденсация, и это еще один аргумент в пользу того, чтобы её использовать, когда возможно. Богатым и трудолюбивым, кстати, тоже иногда хочется передохнуть и сэкономить.

И надо именно прикапывать кетон к раствору основания, а не наоборот. Это часто называют “обратным порядком прибавления” – когда основной реагент прибавляют к вспомогательному, а не наоборот. Если это делать обычным образом, прикапывая основание к кетону, в колбе сложится ситуация, когда енолят будет соседствовать с ещё непрореагировавшим кетоном. И, во-первых, сразу включится равновесие и прощай кинетический енолят. Во-вторых, начнётся самоконденсация – альдольная конденсация енолята и кетона. Образуется альдоль, и при добавлении следующих порций основания возникнет конкуренция в отщеплении протона от кетона и альдоля, что тем более включит равновесие. От самоконденсации мы немного страхуемся, проводя реакцию при низкой температуре – скорость альдольной конденсации в таких условиях очень мала. Но от включения равновесия нас это не спасёт. Выход – в обратном прибавлении, в этом случае капля раствора кетона попадает в раствор заведомого избытка основания и тут же депротонируется.  Если всё сделать аккуратно и не ошибиться в концентрациях, всё получится.

Если кетон симметричный, или енолизуемый с одной стороны, получится один енолят, другого нет.

Если кетон несимметричный, получится менее замещённый енолят, в основном, по стерическим причинам – протон доступнее. Не зря используется стерически затруднённое основание. Это особенно хорошо работает, когда с одной стороны метил, и даже самый простой из несимметричных кетонов, бутанон-2, даёт менее замещённый енолят с очень небольшой примесью более замещённого. Другие несимметричные кетоны тем более дают менее замещённый енолят. Причина образования этого енолята – исключение из игры равновесия кетон-енолят, и определяющую роль скорости реакции, кинетики – кинетический контроль: менее замещённый енолят образуется по стерическим причинам быстрее, чем более замещённый. Разность скоростей достаточно велика, чтобы обеспечить 98-99% менее замещённого енолята. По этой причине менее замещённый енолят называют кратко кинетическим.

Как только мы получили енолят, дальше всё просто – прикапываем карбонильную компоненту, подняв температуру до небольшой отрицательной, потом перемешиваем при комнатной, гасим смесь раствором хлорида аммония, чтобы избежать дегидратации, и получаем, как правило, именно альдоль.

В реальной жизни всё немного сложнее, но нам это не нужно, а когда у меня дойдут руки, я где-нибудь отдельно для любопытных расскажу в чём тут ещё есть проблемы и как их решают.

Возможно вы заметили, что в описании направленной конденсации с енолятами везде речь шла про кетоны. А енолизуемые альдегиды можно так же превратить в еноляты и использовать в направленной альдольной конденсации? Простой ответ – да, можно. И мы так и будем это делать в решении задач, не акцентируя внимание на различиях между альдегидами и кетонами. Но в реальной жизни различия есть и очень существенные, и мы уже не раз с этим сталкивались. В этом случае проблемы тоже есть. Альдегиды далеко не так легко дают растворы чистых енолятов при действии LDA или похожих оснований. И если поискать примеры таких синтезов, их будет гораздо меньше, чем альдольных конденсаций с енолятами кетонов. Причин этого несколько, но все они, по-видимому, связаны с более высокой реакционной способностью альдегидной группы. Во-первых, даже при всех описанных предосторожностях (низкой температуре, обратном порядке прибавления и т.п.) во время образования енолята частично проходит и альдольная самоконденсация – в случае альдегидов она настолько быстрее, что низкая температура её не блокирует, и даже в случае обратного прибавления в месте падения капли раствора альдегида некоторое время альдегид и енолят сосуществуют. Вторая причина тоже из той же серии – стерически затруднённое основание достаточно защищено от конкурентной реакции в качестве нуклеофила с кетонной карбонильной группой, но недостаточно – с альдегидной. Конкурентная атака амидного аниона по карбонилу выводит часть основания из реакции. Все эти фокусы нарушают строгое соотношение реагентов, а для альдольной конденсации этого может быть достаточно для того, чтобы напрвленную альдольную реакцию сделать ненаправленной, получить в качестве побочного достаточно много продукта самоконденсации альдегида. Но, с другой стороны, у альдегидов есть и преимущества в сравнении с кетонами: они не бывают несимметричны и енолят у них один. А значит, не нужно париться по поводу конкуренции более и менее замещённого енолята. Стерическая затруднённость основания перестаёт играть такую уж важную роль, главное, чтобы основание было достаточно удалым, чтобы сдирать протон быстро и количественно. Поэтому для альдегидов иногда с успехом используют то, что для кетонов, особенно несимметричных является очень плохим выбором, например, гидрид калия. Именно калия, а не натрия или лития – большой катион снижает энергию кристаллической решётки гидрида, и делает гидрид-ион гораздо более свободным и основным. Про количественную меру основности здесь говорить не приходится, потому что все гидриды всегда действуют гетерогенно, на поверхности – они нерастворимы в органических растворителях, а константы основности всегда измеряют в растворах. Но хорошо известно, что гидрид калия – очень сильное и, главное, быстрое основание, недаром именно его применяют для ацетиленового зиппера. Вот и для генерации енолятов альдегидов гидрид калия работает быстро и точно, не давая возможности альдегиду самоконденсироваться. И, что тоже весьма удобно, можно не бояться избытка – избыток гидрида останется в виде твёрдого вещества, которое можно перед добавлением карбонильной компоненты просто убрать фильтрованием: есть такая удобная техника, которая называется передавливанием – раствор того же енолята через стальную трубочку с маленьким кусочком чего-нибудь фильтрующего на входе передавливают в другой сосуд небольшим давлением того же азота или аргона, который и так используют для создания инертной сухой атмосферы.

Направленная конденсация с использованием эфира енола в качестве нуклеофильного производного

Второй вариант направленной конденсации использует кислотный катализ. В нём в качестве нуклеофильного производного енолизуемого карбонильного соединения используется эфир енола, обычно триметилсилиловый, хотя современная химия знает и десятки других вариантов. Почему используется кремниевый эфир, а не какой-нибудь более обычный, метиловый или этиловый? И потому что силиловые эфиры легче сделать, и потому что кремниевый остаток легко и почти самопроизвольно слетает прямо в ходе конденсации, а этил или метил остались бы, и получились бы весьма реакционноспособные промежуточные продукты, которые стали бы реагировать дальше.

Этот вариант конденсации открыл японский исследователь Мукайяма (у нас его чаще называют Мукаяма, нам так благозвучнее, потому что в букве я уже есть, как теперь знают даже второклассники, а может и первоклассники, звук, соответствующий букве й, но японская фамилия Mukaiyama разбирается на слоги все же именно так – Му-кай-я-ма), и это самое важное открытие в альдольной конденсации с незапамятных времён её открытия. Первая работа Мукайямы появилась в 1973, приблизительно через сто лет после появления самой альдольной конденсации. И именно вариант Мукайямы по настоящему универсален, и позволяет сдлеть почти любую мыслимую альдольную конденсацию. Более того, в самой реакции Мукайямы заложено столько возможностей для всяческих улучшений и модификаций, что её исследование продолжается до сих пор, а найденные варианты позволяют делать реакцию в любой комбинации метиленовых и карбонильных компонент в сысочайшей селективностью, в том числе стереоселективностью и даже получать сразу оптически чистые альдоли.

Триметилсилиловые эфиры енолов

Откуда берутся силиловые эфиры енолов? Самый простой способ – силилирование енолов, существующих в равновесии у енолизуемых карбонильных соединений (это подробно рассмотрено на странице про енолиуемые карбонильные соединения). В триметилхлорсилане атом кремния обладает высокой электрофильностью, причем строго предпочитает нуклеофильный атом кислорода – в этом месте ЖМКО ак раз работает очень хорошо – жёсткий кремний предпочитает жёсткий кислород. Протон нужно куда-то девать – его убирают несильным основанием типа триэтиламина. Эту реакцию иногда (к сожалению, чаще, чем хочется) изображают через енолят, но это очевидно неверно – триэтиламин совершенно недостаточно силён как основание, чтобы создать даже мизерную концентрацию енолята. На самом деле, эта реакция скорее должна рассмативаться как кислотно-катализируемая, потому что вскоре после начала в смеси появляется слабая протонная кислота – протонированный амин, и эта кислота катализирует кето-енольное превращение, ускоряя процесс. Очень часто ещё дополнительно добавляют какую-нибудь деликатную кислоту Льюиса, например, безводные соли магния или лития, которые дополнительно дают кислотный катализ кето-енольному превращению, что совершенно нелишне, так как всё же соль аммония – слишком слабая кислота и катализатор. Силилирование енола выводит его из равновесия, и по принципу Ле Шателье, кето-енольное равновесие смещается в сторону енола, и реакция проходит количественно. На схеме, как обычно, нарисован как бы ацетон, но имеется в виду любое енолизуемое карбонильное соединение, кетон или альдегид.    

Если кетон енолизуемый в обе стороны и несимметричный, то продукт будет определяться равновесием, то есть стабильностью двух енолов. Как мы знаем, в этом случае будет получаться более замещённый енол. Если разница не очень большая, напрмиер, в метилэтилкетоне, то получаться будет смесь двух эфиров, но более замещённого будет всё равно сильно больше, обычно не менее 80%. Так как у таких изомерных эфиров будут заметно разные температуры кипения, нужный продукт можно дополнительно очистить аккуратной фракционной перегонкой. В общем, проблем с получением более замещённого эфира нет. 

В современной химии вместо триметилсилилхлорида иногда используют гораздо более электрофильный аналог с трифторметансульфонатной (трифлатной) группой вместо хлора. Такой реагент превращает енолизуемые соединения в силиловые эфиры в очень мягких условиях и чрезвычайно быстро. Правда, это жутко дорого и применяется только для сложных и дорогих альдегидов и кетонов в микро-количествах в сложных синтезах.

Есть и другой способ – силилирование енолятов. Сначала делаем енолят, потом добавляет триметилхлорсилан. Если енолят кинетический, то мы получим менее замещённый силиловый эфир. 

Таким образом, у нас есть инструменты, чтобы получать любые силиловые эфиры енолов. На самом деле, ситуация даже ещё интереснее, потому что у силиловых эфиров есть ещё и стереохимия, и про это тоже много чего известно. Но мы не будем так перенапрягаться – это более тонкие вещи, без которых мы без труда обойдёмся.

В качестве приятного бонуса нельзя не отметить, что в отличие от енолятов, которые нужно делать каждый раз прямо перед альдольной конденсацией, силиловые эфиры – вполне устойчивые вещества, которые можно хранить и использовать по необходимости. Самые распространённые эфиры енолов можно просто купить.

Альдольная конденсация с силиловыми эфирами – реакция Мукайямы.

Как только у нас есть необходимый силиловый эфир, всё просто. Эта реакция тоже требует аккуратности, сухих и чистых растворителей, а иногда и обычных предосторожностей, если мы её выполняем при низкой температуре. Но в остальном она гораздо проще конденсации с енолятами.

Кроме карбонильной и метиленовой компонент, нам понадобится очень простой растворитель, дихлорметан, который намного проще в обращении, чем ТГФ. И кислота Льюиса. Самая популярная,, обнаруженная ещё самим Мукайямой – хлорид титана(IV). Это довольно противная, сильно дымящая жидкость, но мы её уже применяли для пинаконового сдваивания. Она очень дешёвая, легкодоступная, и при минимальной аккуратности в работе не доставляет никаких проблем. Все реагенты смешивают, перемешивают час-другой, выливают в лёд и обычным образом достают из органического слоя продукт конденсации. Реакции с альдегидами часто настолько быстрые, что их лучше вести при низкой температуре. Реакции с кетонами чаще ведут при комнатной температуре. В реакции всегда получаются альдоли, а не продукты дегидратации.

Простой механизм реакции – реакция силилового эфира с комплексом карбонильного соединения с кислотой Льюиса. Роль кислоты Льюиса – просто кислотный катализ, увеличение электрофильности карбонильной компоненты за счёт координации. Альдоль образуется при гидролизе комплекса, который образуется в реакционной смеси. Более реалистические механизмы сложнее, кислота Льюиса, комплекс металла, играет в них более сложную роль, собирая в координационной сфере металла оба реагента, что даёт ещё и значительную выгоду за счёт хелатного эффекта и создаёт важные предпосылки для очень точного контроля стереохимии реакции, за что её так любят в современном органическом синтезе, помешанном на стереоселективности. Оставим это пока в стороне.    

Сила и мощь направленной альдольной реакции Макайямы в том, что мы можем получить любой альдоль, так как имеем возможности получать любой силиловый эфир. Если реакцию с участием енолятов мы в основном применяем для получения альдоля по менее замещённому положению метиленовой компоненты, конденсацию Мукайямы можно сделать и с более, и с менее замещённым эфиром енолов. В нашей програме мы, конечно, предпочтём развести эти два метода и использовать енолятный вариант для менее замещённого альдоля, а вариант Мукайямы для более замещённого альдоля. В первом приближении это верный выбор и мы на нём остановимся. 

Формальдегид – наиболее реакционноспособный альдегид, и к тому же неенолизуемый. Поэтому конденсации енолизуемых альдегидов и кетонов с формальдегидом почти всегда можно проводить в равновесных условиях в присутствии оснований без необходимости предварительного получения кинетического енолята – то есть в условиях ненаправленной конденсации. Но при этом почти никогда не получается обычный альдоль один-к-одному. Что получается рассмотрим дальше, но сразу закроем более простой вопрос – что делать, если всё же простой альдоль нужен? Ответ один – делать направленную конденсацию, лучше в варианте Мукаямы: силиловый эфир енола метиленовой компоненты и формальдегид (придётся использовать газообразный, растворив его в подходящем растворителе), например:

Подробнее этот вариант напрвленной альдольной конденсации рассмотрим в своём месте, а пока возьмёмся за то, как необычно и увлекательно идёт ненаправленная альдольная конденсация с формальдегидом. Итак, формальдегид всегда будет карбонильной (электрофильной) компонентой конденсации, даже если второй реагент – тоже альдегид.

Единственная проблема – формальдегид настолько реакционноспособен, что в таких условиях полностью замещает все α-водороды, сколько бы из ни было (в ацетоне, например, шесть). И никакие усилия и никакие условия не позволят вам получить продукт конденсации один-к-одному. Это явление открыл в 1891 Бернхард Толленс (мы с ним ещё встретимся в углеводах, где весьма популярен реагент Толленса и проба Толленса – это так красиво называется реакция серебряного зеркала, качественная проба на альдегидную группу), поэтому и всю конденсацию иногда называют конденсацией Толленса. Реакция идёт всегда с избытком формальдегида в присутствии известкового молока, суспензии гидроксида кальция в водном этаноле или метаноле. В этих условиях обычно происходит восстановление карбонильной группы формальдегидом по Каниццаро. Каждый из α-протонов будет замещаться на CH₂OH группу, образующуюся из формальдегида. Введение такой группы часто кратко называют гидроксиметилированием. Гидроксид кальция – такое же сильное основание, как и гидроксиды натрия или калия, но реакция идёт аккуратнее и мягче, возможно, потому что ион кальция образует с образующимися полиолами хелатные комплексы, немного удерживая их от необдуманных поступков. Впрочем, и обычные щёлочи в этой реакции тоже можно использовать, но это требует более точного подбора концентрации, температуры, длительности  реакции, поэтому это делают в промышленных условиях, но не любят в лаборатории.

Итак, в карбонильном замещении в этой реакции замещаются все протоны в енолизуемых положениях, а после формальдегид еще и восстанавливает карбонил. Самый знаменитый продукт этой реакции получается из ацетальдегида и называется пентаэритрит по очень простой причине – он отличается от хорошо известного четырёхатомного спирта эритрита, подарившего нам приставку эритро- (эритрит это эритро-бутан-1,2,3,4-тетраол, брутто-формула C₄H₈O₄) на один единственный пятый атом углерода (C₅H₈O₄). Толленс собственно именно это соединение и открыл вместе с реакцией. Пентаэритрит замечателен не только своей прикольной структурой (надеюсь, роскомпозор до этой страницы никогда не доберется, и никому никакая гадость не померещится), – в нём четыре совершенно одинаковые CH₂OH группы, но три из них происходят из формальдегида, а один из ацетальдегида, –  но и самыми разнообразными применениями в химии полимеров и не только. Тетраэфир с азотной кислотой (тетранитрат) – мощное взрывчатое вещество. Уже одно это делает конденсацию Толленса весьма интересной реакцией. 

Человек внимательный (это под-подвид такой есть у Homo sapiens ssp. sapiens, очень-очень редкий, но в наших краях водится, я сам видел) обязательно спросит, а почему формальдегид терпеливо ждёт, пока все протоны заместятся, чтобы осуществить Каниццаро. Что такого вносят эти CH₂OH группы (в старой литературе их любили называть метилольными, но новая это не рекомендует) в молекулы карбонильного соединения, что карбонильная группа легче восстанавливается. Это довольно понятно – это ведь -I-акцепторы, хотя и довольно слабые, потому что настоящий акцептор отделён от реакционного центра насыщенным атомом углерода. Акцепторы на карбониле увеличивают электрофильность карбонила, а это важно и в реакции Каниццаро тоже. Чем их больше, тем больше электрофильность, тем легче восстанавливается.  Поэтому понятно, что основной продукт реакции действительно такой – все протоны в альдоль, а потом Каниццаро. Но, увы, это не настолько количественно. И увы, карбонил по дороге тоже иногда восстанавливается, и при этом получаются спирты с меньшим количеством CH₂OH групп. Увы, это довольно серьёзная проблема. Поэтому выходы в конденсации Толленса никогда не бывают высокими, редко превышают 50%, а во многих случаях приходится довольствоваться чем-то вроде 5-10%. И зачем нам такое? Вещества интересные, любят их для разных интересных дел, а как вы по-другому это получите. Да и очень простая эта реакция, и стоит дёшево (банальные альдегиды или кетоны, извёстка, формалин, вода из ближайшей лужи) – нужно побольше продукта, месите в ведре хоть на пять килограмм. Но как раз в случае ацетона, где можно было бы напихать аж шесть метилольных групп и получить этакую насекомую молекулу с шестью ножками и одним глазом, вот была бы потеха! – получить никак не удаётся. Ацетон очень бурно реагирует с формальдегидом, но при этом получается жуткая каша из всех промежуточных продуктов неполного гидроксиметилирования с преждевременно восстановленной карбонильной группой. Делить это невозможно.

Вот несколько примеров с другими альдегидами и кетонами. Забавного то ли паучка, то ли крабика из циклогексанона впервые получил сам Карл Манних.  

А бывает, что карбонил остаётся? Да, иногда это происходит по тем или иным причинам. Например, циклопентанон сам останавливается на этой стадии. Почему – разберёмся, когда дойдём до алициклов, стереохимия так работает.

Но можно и по другому поступить. Конденсации ведь можно делать не только с основным, но и с кислотным катализом. А в условиях кислотного катализа нет Каниццаро. Но есть другая проблема – кислотный катализ понуждает карбонильную группу формальдегида образовывать циклический ацеталь с образовавшимися спиртовыми группами. Как раз получается шестичленный цикл. Тоже симпатичная штука. Её даже потом можно прогидролизовать как раз в то, что мы хотели. 

Реакция Манниха присутствует в программе этого раздела как-то стеснительно, как бедная родственница. Для каких-то возвышенных целей в длинных синтезах мы её никогда не используем, так, помянем время от времени, “как кремлёвского горца”, для успокоения совести, типа, знаем мол такую, слышали, редкостная гадость, забыть бы её, проклятую, и никогда больше не вспоминать.

И напрасно. Это мощнейшая и интереснейшая реакция. В современной химии она играет огромную, просто неприлично нескромную роль. С её помощью делаются головокружительно сложные синтезы всяких природных соединений. Она просто изумительно приспособлена под все современные штучки типа органокатализа, энантиоселективности, стереодивергентности, “зелёных” фокусов и т.д. И ещё она какая-то безразмерная – никакой фантазии не хватит, чтобы понять, что ещё можно получить с её помощью. Мы, конечно, так далеко не пойдём, но знать как она устроена в общих чертах точно стоит – тогда при желании вы всегда сможете пойти дальше и разобраться в её современных приключениях.

Итак, что такое реакция Манниха. Во-первых, это не что иное как альдольная конденсация. Напомню, что альдольная конденсация – это один из самых общих типов реакций в органичской химии – это присоединение нуклеофильной формы енолизуемого карбонильного соединения (енола, енолята, эфира енола, и, в принципе, и енамина тоже) к электрофильной карбонильной группе или её аналогу, обычно, в условиях кислотного или основного катализа. Реакция Манниха – это ровно оно и есть: в ней в роли электрофильной карбонильной группы используется азотный аналог карбонила – катион иминия. В самой классической реакции Манниха, которой мы и ограничимся, каион иминия всегда получается из одного и того же карбонильного соединения, формальдегида. Вопрос –  а что мешает взять что-нибудь другое? Ответ – ничего не мешает, кроме крайней сложности того, что может произойти, потому что как только мы в этой реакции что-то хоть немного усложняем, начинается игра вариантов и возможных комбинаций, такие молекулярные шахматы. И чтобы не сойти с ума раньше времени, трогать мы это не будем, а ограничимся формальдегидом.

Формальдегид реагирует с вторичными аминами так, как мы уже однажды писали, когда получали енамины из карбонильных соединений и вторичных аминов. Эта реакция катализируется кислотами, и приводит, как обычно, сначала к тетраэдрическому интермедиату, который теряет воду с образованием катиона иминия. Как и все такие ионы, у которых рядом с положительным углеродом сильный мезомерный донор, структура ближе к форме с двойной связью и плюсом на донорном атоме.

Иминиевый ион – аналог карбонильного соединения. Двойная связь позволяет присоединение, а положительный заряд на углероде и возможность смещения электронной плотности в сторону атома азота обусловливает присоединение именно нуклеофилов и именно к углероду. При этом, иминиевый ион более электрофилен, чем исходное карбонильное соединение, потому что второй атом на двойной связи в нём уже положителен, и значит сильнее смещает плотность к себе. По этой причине в реакции будет участвовать в первую очередь именно иминиевый ион, а нее исходное карбонильное соединение.

Реакцию Манниха почти всегда проводят в присутствии кислот, в условиях кислотного катализа. Второй участник реакции, енолизуемое карбонильное соединение, в этих условиях не может быть енолятом, но только енолом, в равновесной, обычно ничтожно малой концентрации. Реакция Манниха – одна из реакций карбонильных соединений через енольную форму – на странице про енолизуемые формы таких реакций рассмотрено много, это ещё одна. Енол – довольно слабый нуклеофил по сравнению с енамином и енолятом, но иминиевый катион вполне электрофилен и неплохо справляется с таким слабым нуклеофилом. Дальше всё очевидно. После присоединения протон переселяется с кислорода на более основный азот. Реузультат реакции Манниха – всегда протонированная форма аминокетона, а не сам аминокетон.

При желании после реакции протон можно снять и получить сам аминокетон. Но обычно это не делают, потому что такие аминокетоны (их по традиции называют основаниями Манниха) довольно неустойчивы по очень интересной причине – они одновременно являются продуктами 1,4-присоединения вторичного амина к енонам, а эта реакция, как мы знаем, обратима. Из-за этого основания Манниха очень часто применяют как удобный источник соответствующих енонов. Их можно хранить в виде солей, продуктов реакции Манниха, и использовать как еноны (или енали) просто в присутствии эквивалента основания. Пока на этом остановимся, но когда-нибудь продолжим – это довольно интересно.

Для нас из этого есть непосредственный вывод: если правда хотите получить основание Манниха из продукта реакции Манниха, используйте строго один эквивалент основания, и выбирайте основание послабее, что-то типа ацетата натрия. 

Бромирование енолизуемых альдегидов и кетонов, дающее α-бромпроизводные, приводит к интересному результату – превращению нуклеофила в электрофил. Мы только что бурно радовались такому же трюку, только в обратном направлении – из электрофила в нуклеофил – на самом карбонильном углероде, и называли это немецким словом Umpolung. И да, и это тоже он самый, хотя это мало кто так называет, но если хотите назвать – вперёд, это будет правильно.

Бромпроизводные альдегидов и кетонов – очень реакционноспособные электрофилы в реакциях S_N2-замещения. Мы уже успешно применили их в реакции с енаминами для соединения двух енолизуемых карбонильных соединений в одно дикарбонильное. А что еще можно сделать? Другие замещения. При планировании таких реакций нужно иметь в виду одну малоприятную вещь. В молекулах бромкетонов и бромальдегидов не один, а два электрофильных центра: тот, который с бромом для S_N2-замещения, и карбонильный для присоединения. Об этом нужно постоянно думать, потому что это источник ошибок. Эти центры конкурируют за нуклеофилы. В некотором смысле это похоже на конкуренцию 1,2- и 1,4-присоединения в непредельных карбонильных соединениях, хотя здесь присоединение конкурирует с замещением, и закономерности ещё более нечёткие. Предсказать, кто выиграет очень сложно, хотя простые соображения помогают. Например, возьмём цианид-ион как нуклеофил. С бромкетонами идёт нормальное S_N2-замещение. С условиями не суетимся – субстрат очень реакционноспособный, поэтому всяких ДМСО не нужно. А вот с бромальдегидами будет нечто иное. Альдегидный карбонил намного более электрофилен, чем кетонный, и вместо замещения идёт присоединения. А тетраэдрический аддукт превращается в эпоксид внутримолекулярным замещением брома. 

А с более сильными нуклеофилами и кетоны будут скорее реагировать по карбонилу, и получаться будут совсем неожиданные продукты. Нам такие осложнения даром не нужны. Поэтому старайтесь избегать использования бромкетонов и бромальдегидов в реакциях с нуклеофилами, кроме тех случаев, которые рекомендованы. Пока это только енамин. Очень распространённая ошибка – брать енолят вместо енамина. Ни в коем случае! Енолят намного более сильный нуклеофил, чем енамин, и реагировать будет в основном по карбонилу в альдольной конденсации, но продукт будет сложнее чем просто альдоль по той же причине, по которой у нас получился эпоксид на схеме реакции с цианид-ионом.

Реакция бромкетонов и бромальдегидов с купратами

Есть распространённое мнение, что купраты отличаются от гриньяров и литийорганики гораздо большей селективностью – купраты обычно реагируют с галогенпроизводными, образуя продукт замщения галогена на органический остаток купрата. И если в молекуле есть другие функциональные группы типа карбонила, сложного эфира, нитрила, амида, они остаются нетронутыми. Это очень привлекательное свойство купратов, которое мы когда-нибудь обсудим подробнее. Такая реакция позволяла бы селективно заменять галоген на большое количество всяких полезных групп – алкилов, арилов, алкенилов, и была бы ограничена только нашей способностью запихать нужную нам группу в купрат. Мы знаем, что это не совсем просто, потому что купрат получается из литийорганики, которая несовместима с большинством функциональных групп, но в нашем распоряжении есть защитные группы, и это дает неплохой выбор. Неудивительно, что эта реакция носит громкое название реакции Кори-Хауcа, а иногда даже Кори-Познера-Хауcа-Уайтсайдса, впрочем не очень распространенное. А почему я везде пишу в условном наклонении “позволяла бы” – а не просто “позволяет”. Потому что, увы, реакция эта очень капризна и довольно часто вместо нужного продукта даёт чёрт знает что или вообще ничего не даёт. Для любопытных, я подробно разберу эту реакцию на отдельной страничке. Так или иначе, давайте считать, что она работает. Это типичный пример виртуальной химии, не первый, и не последний.

Итак, если у нас есть α-бромкетон, то действие купрата должно давать продукт замещения брома на органический остаток купрата. Ценность этой реакции в том, что входящий остаток R не ограничен законами S_N2-замещения, хотя сама реакция, скорее всего, и идёт по S_N2-механизму, но R здесь в нуклеофиле, а ограничения в основном затрагивают электрофильный реагент – галогенпроизводное. Поэтому смело используем и трет-бутил, и фенилы, и винилы. Эта реакция часто подразумевается в задачах, поэтому пользуйтесь без ограничений.   

В жизни всё не так блестяще. Эту реакцию описали французы в начале 1970-х (Dubois et al, Tetrahedron Lett., 1971, 177) именно с этой заявленной целью – получать разнообразные кетоны, которые нельзя сделать через енамин. И даже действительно привели примеры с трет-бутильным купратом – и получили выходы в 4%. Четыре процента это лучше, чем совсем ничего, да вот беда – эти кетоны можно и по-другому получить. В целом по той статье получается так, что метод прилично работает только для диметилкупрата лития, то есть, прямо скажем, малость неубедительно. С бромальдегидами она совсем не работает. В последующие годы эту реакцию пытались починить, предлагая разные усовершенствования, да ничего путного не вышло, и ее совсем забросили. Более того, похоже что французы банально наврали, потому что все, кто пытался эту реакцию повторить получали совсем другие продукты, в основном просто восстановление до исходного кетона без брома. И не стыдно им, французы всё же, не последние люди в химии! Есть еще несколько индийских работ с примерами этой реакции, но это уже совсем сказки, да и найти эти статьи непросто даже с простительной целью типа поржать.
В общем, сильно похоже что в жизни эта реакция не дает продуктов замещения брома из α-бромзамещенных карбонильных соединений на органический остаток из купрата. Скорее всего, вместо этого происходит обмен галогена на металл, а такая металлоорганика легко перегруппировывается в енолят (это называется металлотропией по аналогии с прототропией, что просто синоним таутомерии). Ну и после гидролиза реакционной смеси естественно получается исходный кетон.

Может вы что-нибудь придумаете? Хотя вряд ли это понадобится – в современной химии на смену купратам пришли более эффективные реакции, катализируемые комплексами переходных металлов, и эта задача – запихнуть заместитель в альфа-положение енолизуемых карбонильных соединений, новая химия решает, и не одним способом.

Реакции α,β-непредельных карбонильных соединий

• Выбираем…
• Общие идеи: 1.2- и 1,4-присоединение
• Присоединение HCN
• Ацетали и тиоацетали енонов и еналей
• Реакции с енаминами
• Реакции с литийорганикой. Раздел в работе.
• Реакции с купратами. Раздел в работе.

Реакции α,β-непредельных карбонильных соединений (еналей и енонов) с нуклеофилами – мощный дополнительный инструмент синтеза. Сложность и богатство этих реакций в том, что в них монут быть вовлечены два реакционных центра, карбонильный и β-углерод, и нужно хорошо разобраться в том, как выбирать правильный метод.

Сопряжение двойной связи с карбонильной группой приводит к принципиально фундаментальному (или фундаментально принципиальному?) результату: двойная связь резко меняет свою природу, становясь из нуклеофильного реакционного центра, склонного к реакциям с электрофилами, в электрофильный реакционный центр, склонный к реакциям с нуклеофилами. И если у вас после этой фразы не поехала крыша, значит дальше пойдёт как по маслу. Если поехала, не обессудьте, никто райской жизни не обещал, здесь у нас не кафедра истории КПСС, то есть, извините, сейчас это называется политологии.

В принципе, мы это уже обсудили в Алкенах – посмотрите вкладку про два особых типа алкенов – донорные и акцепторные олефины. Мезомерный акцептор на двойной связи делает дальний углерод этой двойной связи электрофилом. Это легко видно из граничных структур:

Некоторые могут заметить, что вторая структура сильно напоминает уже хорошо знакомый нам енолят, и не значит ли это, что первый углерод двойной связи проявляет нуклеофильные свойства. Отчасти да, следует, но это будет проявляться только в реакции с серьёзными электрофилами, которые будут направляться именно на этот атом. Поэтому такие соединения присоединяют электрофилы, например, HBr против правила Марковникова. Впрочем, электрофилы тяжело присоединяются к таким связям, и много примеров, кроме HBr вы не найдёте.

Гораздо охотнее такие карбонильные соединения присоединяют нуклеофилы. И здесь возникает большая проблема и большие возможности. У непредельных карбонильных соединений не один, а два электрофильных центра: карбонильный углерод и β-углерод. И два возможных пути реакции: типичное присоединение нуклеофила по карбонильной группе и присоединение нуклеофила к двойной связи. В обоих случаях сначала образуется аддукт, который превращается в конечный продукт после присоединения протона.

В этих двух реакциях очень легко можно усмотреть аналогию с присоединением к сопряжённому диену. Можно вспомнить про это на страничке про диены. Особенно наглядно будет, если мы присоединим реагент вида HX (Х – какой-то нуклеофил). Аналогия совершенно очевидная, особенно если у присоединения к β-углероду карбонильного соединения нарисовать сначала образующийся продукт – енол. Поэтому это так и называют:

• присоединение по карбонилу называют 1,2-присоединением.
• присоединение по двойной связи – 1,4-присоединением. Но еще и сопряженным присоединением. И присоединением по Михаэлю. Это всё синонимы.

И эти цифры не имеют никакого отношения к номенклатуре, к нумерации атомов в называниях. Поэтому не путайтесь. Например, 1,4-присоединение HBr к проп-2-еналю даёт 3-бромпропаналь.

Когда 1,2 и когда 1,4?

Разные нуклеофилы прсоединяются по разному. Во многих случаях получается один из продуктов, но довольно часто смеси. Мы не любим смеси, поэтому будем стараться выбирать те методы, которые дают чистый результат. это можно пропустить

Что определяет направление присоединения? Сразу скажем – вовсе не то, что обычно приводят в учебниках. К этой проблеме стараниями одного шустрого химика намертво прилипла совершенно идиотская концепция ЖМКО. Сразу скажу, что ЖМКО – жёсткие и мягкие кислоты и основания Льюиса – вполне основательная и полезная теория в химии координационных соединений. Там с её помощью удобно объясняют, почему разные металлы предпочитают разные лиганды. Это качественная (не в смысле “высококачественная”, а в смысле “писаная вилами на воде”) концепция без особых претензий на серьёзную предсказательную силу. В координационной химии её обычно поминают на первых страницах учебников, восхищаются ее краткостью и красотой, а после забывают и спосойно живут без неё. Но там хотя бы что-то с её помощью можно предсказать (и в лужу сесть тоже очень хорошо можно, если слишком сильно увлечься).

Но к органической химии эта теория не имеет никакого отношения. Ну нет, малость перебрал, какое-то имеет. Например, когда мы для гидролиза дитианов используем катализ солями ртути. Или когда в ацилировании по Фриделю-Крафтсу объясняем, почему алюминий садится на кислород, а не на хлор. Ну и еще в паре подобных мест. Но к проблеме присоединения к ненасыщенным карбонильным соединениям не имеет никакого. И к проблеме так называемых амбидентных нуклеофилов тоже, хотя мы это и пропустили. Хотя бы потому, что в этих больших разделах нам интересны не кислоты и основания, а нуклеофилы и электрофилы. Да, между понятиями нуклеофил и основание есть параллели, и мы это хорошо знаем (кстати, и здесь нам полезнее основания не Льюиса, а Бренстеда-Лоури, а к последним жёсткость и мягкость отношения не имеют). И между кислотой и электрофилом тоже есть. Но из этих параллелей никак не получается сделать теорию жестких и мягких электрофилов и нуклеофилов (ЖМЭН?? – слышали когда-нибудь? – я нет, точнее, скажем так – о попытках создать таку теорию слышал и не раз, но о том, что их этих попыток получилось что-то путное, нет, не слышал). Вот с какого бодуна аммиак, амины, гидроксид, вода вдруг стали мягкими, если в нормальном ЖМКО они жёсткие и предпочитают жёсткие катионы металлов? И так далее в том же духе.

Соображения сторонников этой концепции обычно выражаются простой двухходовой формулой: Этот нуклеофил даёт 1,2- (1,4-) аддукт, потому что он жёсткий (мягкий). Этот нуклеофил жёсткий (мягкий) потому что он даёт 1,2- (1,4-) аддукт. Хочется только спросить, а где у вас тут курица, а где яйцо.

В общем, если хотите, изучайте, но без меня и по другим источникам. А зачем тогда это везде рассказывают? Чтобы создать видимость простоты там, где всё довольно сложно. И я не против простоты, если картинка получается удобная и непротиворечивая. Увы, здесь это не так. И простота, которая маскирует откровенные манипуляции уж точно хуже воровства.

Так что же определяет результат реакции присоединения нуклеофила к сопряжённым непредельным карбонильным соединениям. Сразу скажем, что совсем простых ответов на этот вопрос нет, и не должно быть. В химии так не бывает. И нет такого правила, которое позволяет из общих соображений предсказать результат в общем случае. Можно только заметить несколько важных тенденций.

Самое важное: и 1,2- и 1,4-присоединение – обратимые реакции в большинстве случаев. Соотношение продуктов по каждому из направлений определяется точно так же, как и во всех похожих случаях, то есть, кинетическим и термодинамическим контролем. 

Присоединение по карбонилу (1,2-присоединение) почти всегда быстрее, чем по 1,4. Это довольно просто понять: скорость реакции определяется электрофильностью углерода. Про электрофильность карбонильного углерода мы знаем всё, и ничего нового здесь нет. По сравнению с обычными карбонильными соединениями у этих электрофильность снижена, потому что карбонил сопряжён с двойной связью, и если карбонил по отношению к двойной связи – акцептор, то двойная связь по отношению к карбонилу – донор. Это очевидно, и приводит к относительному уменьшению положительного заряда на карбонильном углероде. Но при этом, если мы сравниваем непредельный альдегид и кетон, то альдегид по прежнему намного электрофильнее. И когда мы сравниваем электрофильность карбонильного углерода и β-углерода, мы вполне понимаем, что и та, и та обусловлена смещением электронной плотности к атому кислорода, и оба эти центра входят в одну и ту же цепь сопряжения, и более близкий в атому кислороду должен иметь больший положительный заряд. Это вполне подтверждают разные методы, например, хим. сдвиги в спектрах ¹³C ЯМР и всякие расчёты. 

Поэтому 1,2-продукт почти всегда образуется при кинетическом контроле, когда мы не достигаем обратимости. Это особенно верно для альдегидов и кетонов с маленькими группами. И если эта стадия вдруг необратима, как при реакции с литий-органическими соединениями или реагентами Виттига, то мы получим 1,2-продукты. То же самое происходит при гидридном восстановлении алюмогидридом лития. Или мы делаем ее необратимой, протонируя тетраэдрический аддукт, то мы тоже выводим 1,2-аддукт из равновесия. Так происходит, например, при присоединении HCN. Кстати, с точки зрения пресловутого ЖМКО это особо вопиющий случай: цианид ведь классическое мягкое основание Льюиса. И даже в SN2 замещении, где цианид – амбидентный нуклеофил (мы, к счатью, пропустили эту муть про амбидентные нуклеофилы), его считают стопроцентно мягким C-нуклеофилом те же самые люди, которые теперь будут делать вид, что ничего особенного не происходит, наблюдая как цианид присоединяется 1,2, то есть, по их мнению, по жёсткому сценарию. Еще один пример выведения аддукта из равновесия – образование ацеталей, особенно циклических. 

Для большинства других нуклеофилов в системе быстро достигается равновесие, и при этом почти всегда 1,4-продукт выигрывает, это продукт термодинамического контроля. Почему это так, тоже понять можно довольно легко, если мы хорошо разобрались в том, как устроены соединения с двойными связями, C=C и C=O. Тогда мы понимаем, что такие связи всегда дестабилизируют молекулу – все реакции присоединения всегда самопроизвольны и экзотермичны. Сопряжение наоборот несколько стабилизирует двойные связи, хотя и не так сильно, как иногда это пытаются представить. Но двойные связи C=C хуже чем двойные связи С=O, они больше дестабилизируют. Дальше логика проста: 1,2-присоединение выводит из сопряжения карбонил и оставляет C=C. А 1,4-присоединение выводит из сопряжения и C=C и C=O и создаёт новую сопряжённую систему енолята – это просто выгоднее энергетически, причём почти всегда. Поэтому образование 1,4-аддукта – намного более часто встречающийся результат присоединения нуклеофилов к сопряжённым непредельным карбонильным соединениям в равновесии. Можно даже сформулировать простое правило, даже два отдельных правила:

При присоединении нуклеофилов к сопряжённым енонам (кетонам) 1,4-присоединение происходит пости всегда кроме нескольких исключений, которые проще запомнить, чем пытаться это как-то обобщить.

При присоединении нуклеофилов к сопряжённым еналям (альдегидам) 1,2-присоединение происходит всегда, когда реакция необратима, или по природе своей, или из-за вывода аддукта из равновесия.

И последнее. 1,4-присоединение может быть основным путём реакции, если механизм реакции не является просто присодинением нуклеофила. Таковы, например, восстановление сольватированным электроном. И присоединение купратов. У этих реакций принципиально другие механизмы, и то, что мы их рассматриваем вместе с настоящими реакциями присоединения нуклеофилов – просто дань удобству. 

Присоединение HCN в основном идёт как 1,2-присоединение, но только тогда, когда такое присоединение вообще может произойти. Прежде чем разбираться почему, напомню, что с обычными карбонильными соединениями присоединение HCN идёт далеко не всегда. Эта реакция обратима и требует основного катализа, потому что HCN вообще не является нуклеофилом по отношению к карбонильной группе, нуклеофилом является только цианид-ион, присоединение цианид-иона обратимо, и равновесие смещено в сторону циангидринов только у альдегидов. Протонирование аддукта выводит аддукт из равновесия, и позволяет сместить равновесие в сторону циангидринов также для более реакционноспособных кетонов типа ацетона и других метилалкилкетонов, а также циклоалканонов. Это я просто напомнил. Но это именно то, что нужно, чтобы понять, как реагируют непредельные карбонильные соединения.  

Когда мы берём непредельные карбонильные соединения, эта особенность реакции никуда не денется. Реакция по карбонильной группе (1,2-присоединение) возможно только для альдегидов (еналей) и простых енонов или циклических, или метилкетонов. И эта реакция так и идёт, поэтому для таких соединений идёт именно 1,2-присоединение, оно быстрее. Обычны способ сделать такую реакцию – цианид натрия или калия в присутствии хлорида аммония или уксусной кислоты, которые действуют как слабая кислота, протонирующая аддукт в циангидрин, и выводящая его из равновесия.  В этом случае мы имеем типичный случай кинетического контроля – результат определяется более быстрой реакцией, не достигающей равновесия.

Если у енона группа покрупнее, то 1,2-присоединения мы не ожидаем, как не ожидали бы его для похожего по структуре кетона без двойной связи. В том случае мы вообще бы ничего не получили, но в этом мы имеем альтернативный реакционный центр. Мы получим 1,4-присоединение. Например:

В промежуточных случаях, когда ненасыщенный кетон не самый маленький и реакционноспособный, но и не такой большой, что 1,2-присоединение просто не идёт, мы получим смесь 1,2 – и 1,4-продуктов, и это нехорошо. Это происходит потому, что скорости 1,2-присоединения и 1,4-присоединения становятся похожи, кинетический контроль перестаёт работать, но 1,2-аддукт успевает частично выходить из равновесия – то есть и термодинамический контроль перестаёт работать. Для таких кетонов мы вообще не имеем шансов сделать 1,2-присоединение основным, и про это нужно забыть. Но вот 1,4-присоединение сделать основным можно попробовать – для этого нужно просто добиться термодинамического контроля. Почему бы просто не взять цианид-ион в остутствие слабой кислоты? Нет, это плохая идея – в этом случае в растворе начнёт накапливаться свободный енолят, который начнёт вступать во всякие побочные реакции, например, присоединяться к ещё непрореагировашему енону. Нужно как-то промылиться – это вообще в органической химии обычная ситуация: слишком реакционноспособно – плохо, много побочных; менее реакционноспособно – тоже плохо, не дождёшься пока прореагирует. Нужно как-то искусно протиснуться между крайностями – чтобы и равновесие было, и енолят образующийся как-то немного притушить, чтобы не безобразничал. Остроумный способ этого добиться придумали японские исследователи Нагата с сотрудниками. Они долго копались в условиях присоединения цианида и нашли, что на направление этой реакции сильно влияют соединения алюминия, действующие как кислоты Льюиса, координирующиеся по атому кислорода. Через несколько промежуточных вариантов они нашли очень удачный реагент, хотя выглядит он не очень очевидно. Диэтилалюминийцианид Et₂AlCN смелые люди получили действием эквивалента HCN на триэтилалюминий: первый убивает с одного вздоха, второй горит на воздухе. Риск оправдался – этот реагент стал основным для 1,4-присоединения HCN к енонам, и до сих пор удерживает это положение (одномолярный раствор в толуоле можно просто купить) – ничего приятнее и эффективнее найти не удалось.

Зачем же такое опасное производное алюминия? Почему не взять очень похожее и весьма популярное производное кремния Me₃SiCN, которое и делается намного проще и безопаснее, и продаётся в чистом виде, а не в растворе? Тем более что кремний и алюминий – соседи в Периодической таблице. Соседи-то соседи, но алюминий всё же настоящий металл, и его связи с неметаллами существенно более ионные и поэтому лабильные по сравнению с чисто ковалентными и весьма прочными связями кремния. В этом случае это приводит к тому, что быстро образующийся первоначально 1,2-аддукт не выводится из равновесия, а остаётся в равновесии, и понемногу переходит в 1,4-аддукт, который как обычно стабильнее и поэтому накапливается в реакционной смеси. Когда равновесие установится, можно гасить реакцию водой и получать конечный продукт 1,4-присоединения HCN.

Этот реагент чисто и надёжно присоединяется к самым разным сопряжённым ненасыщенным кетонам (енонам), и маленьким и большим. Но с альдегидами (еналями) получается только 1,2-присоединение – у альдегидов таково положение равновесия и ничего с этим поделать нельзя. Можно ли к еналям присоединить HCN по 1,4-пути? Можно, но настолько это непросто сделать, что мы, пожалуй оставим эту задачу нерешённой. Как-нибудь обойдёмся.

А уже упомянутый Me₃SiCN, как уже и так, наверное, ясно, останавливается на 1,2-присоединении потому что связь O-Si намного прочнее и так просто не разрывается, и даже наоборот – хорошо известны реакции, в которых кремний переезжает с углерода на кислород. С енонами и еналями триметилсилилцианид реагирует чистенько и аккуратненько как 1,2-присоединение. И мы можем использовать аддукт дальше, как это написано на вкладке про направленную бензоиновую конденсацию – например, чтобы сделать эту реакцию и получить такие уже очень непростые аналоги бензоина. 

Образование ацеталей не только очень полезно, как способ защиты карбонила, но и очень ярко показывает, как на самом деле работает выбор между 1,2 и 1,4-путями присоединения, и что всякие ЖМКО имеют к этому отношения не больше, чем к мировой революции.

Во-первых, простые ацетали мы получать не будем никогда. Обычный простой способ это сделать у обычных альдегидов и простых кетонов (напоминаю, что ацетали с простыми спиртами образуют только альдегиды и маленькие кетоны – кетоны, строго говоря, образуют кетали, но кетали часто тоже называют ацеталями; кетоны с более крупными группами, даже первичными алкилами в обычных условиях ацеталей не образуют) – нагревание с избытком спирта и кислотным катализатором. Если применить этот способ к еналю или маленькому енону, мы не получим то, что хотим, потому что у нас избыток спирта и условия равновесия, в которых мы не сможем остановиться, пока не прореагирует всё, что может прореагировать. Обычным образом сначала образуется 1,2-полуацеталь, он обратимо перейдёт в 1,4-ацеталь, который начнёт в смеси накапливаться, но имея живой карбонил, присоединит спирт и к нему. Кислотно-катализируемое превращение полуацеталя в ацеталь зафиксирует в основном именно это промежуточное соединение, в результате получится продукт присоединения нуклеофила по обоим направлениям 1,2 и 1,4, полный ацеталь продукта 1,4-присоединения.      

Гораздо лучше получается с циклическими ацеталями, и это хорошо, потому что от хорошей защиты карбонильной группы кто же откажется. В этом случае помогает легкость образования цикла (хелатный эффект). Быстрое образование полуацеталя с высокой вероятностью приводит к образованию циклического ацеталя, которое успешно конкурирует с обратной реакцией и обратимого превращения 1,2-аддукта в 1,4-аддукт. Тем более, что у 1,4-аддукта нет возможностей превратиться во что-нибудь циклическое, и при обратимости этого направления мы на этом продукте не останавливаемся и уходим в сторону необратимой в этих условиях реакции. Полный ацеталь, естественно, выходит их равновесия и реакция на этом заканчивается. Это очень удобно, потому что непредельные альдегиды сажают ацетальную защиту вообще без проблем в тех же условиях, что и любые другие альдегиды. С кетонами, как обычно, всё не так гладко, но мы можем считать, что маленькие еноны также неплохо защищаются ацеталем с этиленгликолем.

Образование циклических ацеталей позволяет защищать альдегидную групу, например, в продуктах кротоновой конденсации, или кетонную группу, например, в циклических енонах.

Правда, я не уверен, что такая защита нам понадобится.

Ещё более интересно, что можео истользовать и тиоацетальную защиту. Это может шокировать поклонников ЖМКО, птому что уж сернистые соединения точно мягкие, здесь двух мнений быть не должно. Но по той же причине, как и обычные ацетали, и тиоацетали тоже легко получаются, то есть реакция идёт по 1,2-пути. Необратимость образования циклического ацеталя выводит его из равновесного процесса взаимопревращения 1,2- и 1,4-аддуктов.

И это действительно полезно, потому что открывает возможность использовать дитиановый синтез для превращения в ненасыщенные кетоны ненасыщенных альдегидов, например, тех же продуктов кротоновой конденсации. Что-то типа такого: 

В этом примере сборки кетона с двумя двойными связями, одной сопряженной, второй несопряжённой, мы использовали самоконденсацию простого альдегида, превращение кротонового продукта в дитиан,и замещение бывшего альдегидного протона на аллил. По такой схеме с некоторыми вариациями синтезировано довольно много интересных молекул.

Енамины очень легко реагируют с акцепторными олефинами, то есть с двойной связью, сопряжённой с -M-заместителем. После обычного гидролиза подкисленной водой получаются продукты сопряжённого присоединения к таким двойным связям.

В этой реакции мезомерный акцептор Z – обычный набор групп: карбоксил, сложный эфир (алкоксикарбонил), амид, нитрил (циан) и т.п. Всё это нам понадобится, когда дойдём до карбоновых кислот. Но мезомерные акцепторы это ещё и альдегидная и кетонная карбонильная группа. Такие реакции легко записать. Как видим, после обычного гидролиза получаем продукт с двумя карбонилами на расстоянии в 3 углеродных атома (1,5-дикетон или кетоальдегид, и теоретически даже и диальдегид, ведь енамины у альдегидов вполне бывают и мы ими пользуемся без всякого стеснения). 

Дальше читают только те, кто не боится трудностей и хочет иметь более реалистическую картину. Все остальные спокойно пользуются этой реакцией, если в задачах видят необходимость получать такие дикарбонильные соединения, и не засоряют мозги всякой малосущественной фигнёй, которой в органической химии воз и десяток больших тележек в прицепе. Ошибки в этом нет, так как в изучении химии важны принципы, а не детали, а с принципиальной точки зрения всё верно – такая реакция должна идти.

В реальности эта реакция не даёт таких продуктов, что установил ещё сам Сторк в своей основополагающей работе, с которой и пошла вся химия енаминов. Вместо ожидаемого 1,5-дикарбонильного соединения обычно получается продукт аннелирования по Робинсону, или более сложные межмолекулярные альдоли, ну а точнее, смесь всего этого. Попробуем разобраться, в чём проблема.

Источник проблем очевиден. Аддукт енамина и енона образуется быстро, но вынужден жить в реакционной смеси и ждать, пока добрые люди погасят его водой. Но ждать ему очень тяжело. Это очередной пример молекулы, в которой содержатся группы противоположной реакционной способности – электрофильная иминиевая группа и нуклеофильный енолят. И это весьма реакционноспособные группы, если только не прикрыты хорошенько стерикой. Но это маловероятно, потому что в таком случае не пошла бы основная реакция. Поэтому эти два центра хотят и будут реагировать. И никто им не мешает делать это межмолекулярно. А почему не внутримолекулярно? Потому что тогда получился бы 4-членный цикл, а это очень невыгодно. Так дело не пойдёт.

Поэтому вместо циклизации такой промежуточный продукт будет реагировать сам с собой, или с ещё непрореагировавшими енамином и еноном по своим нуклеофильным и электрофильным центрам. Получится мерзкая каша. Даже не буду это рисовать – сами попробуйте, если делать нечего.

Но если у исходного енона вторая группа (R” на схеме) на карбониле тоже енолизуемая, а так очень часто бывает, то пойдёт гораздо более чистая и полезная реакция. Дело в том, что в реальных реакционных смесях очень трудно совсем избежать примесей кислотно-основного характера, которые умеют переносить протон. И тогда енолят равновесно превратится в другой енолят. Повторю в энный раз – хотя равновесие нарисовано прямо как один енолят в другой, любые такие превращения не происходят сами собой, а требуют посредника – кислоты/основания Бренстеда-Лоури, которая забирает протон и отдаёт протон. Мы это так хорошо знаем, что уже не должны рисовать это каждый раз. Это, что называется, ежу понятно. Если мы нарисовали некоторое равновесие, которое выглядит как равновесие переноса протона (вот в этом случает протон перенёсся с одного енолизуемого положения на другое), но в схемен есть только основания (как здесь), или только кислоты, значаит, это не полное равновесие, а посредничество других равновесий с кислотами или основаниями (переносчиками протона) подразумевается.     

И у этого второго енолята расстояние между электрофилом и нуклеофилом – аккурат 6 атомов, как мы любим. Идеальные условия для циклизации. Вот она. Новую связь покажем синим. Продукт – такой аминокетон, кажестя вполне нормальным конечным продуктом. Но нет. Если мы его рассмотрим получше, то обнаружим, что это продукт 1,4-присоединения вторичного амина к сопряжённому енону. А эта реакция, как мы знаем, как и почти все реакции 1,4-присоединения, обратима. И равновесие это смещено в сторону енона. Вот мы его и напишем. Это циклогексенон. Это ровно тот же результат, который получается в циклизации по Робинсону, которой мы займёмся во втором семестре, как и всеми остальными реакциями циклизации.   

Получается так, что реакция енамина и енона это альтернативный способ выполнения циклизации Робинсона. Выходы никогда не бывают высокими, как минимум потому что реакция имеет довольно случайный характер – вы, наверное, заметили, что изомеризация енолята осуществляется за счёт каких-то случайных примесей, а для межмолекулярных реакций это не нужно, поэтому в каком-то смысле, здесь основной реакцией является образование каких-то ненужных продуктов конденсации, а циклизация является побочной реакцией. Но, это часто работает и это очень просто.  Реакцию делают очень просто, без добавления каких-либо других реагентов, просто нагревают смесь в растворе. Потом добавляют воду, иногда с бобавлением буферных солей, например, ацетата натрия. Вот пример (J.Org.Chem., 1972, 37, 659):

Задачи на синтез активируют разобранные в разделе методы. Для решения задач используйте указанные в условиях вещества для построения скелета, и любые другие реагенты для осуществления необходимых реакций. В каждом блоке может быть несколько задач. Название блока – подсказка на основные методы, которые стоит использовать. Список пополняется, поэтому время от времени заходите и обновляйте.

Дитиановый синтез, реакция Виттига

1. Из 1,3-дитиана, бензилхлорида, трифенилфосфина получите 1,3-дифенилпропен-1.
2. Из н-бутанола, аллилбромида, метилиодида, 1,3-пропандитиола, трифенилфосфина получите 2-н-пропилпента-1,4-диен

Защита карбонила

1. Из циклогексанона, окиси этилена получите 2-(2-цианоэтил)циклогексанон. Отработайте и альтернативный способ синтеза, не использующий защиту, и оцените возможность его осуществления (мешают ли друг другу функциональные группы).
   

Галоформная реакция, альдольная конденсация

1.  Из фенилуксусного альдегида и ацетона получите 4-фенилбут-2-еновую кислоту

Альдольная конденсация — выбор правильного пути

Получите эти продукты альдольной конденсации из соотвествующих карбонильных соединений, правильно выбрав метод – направленный с использованием кинетического енолята или самопроизвольный с использованием равновесного енолята. Одно из указанных соединений лишнее.

Алкилирование енаминов, пинакон

1. Из ацетона, циклогексанона, морфолина получите следующий дикетон
   
2. Из пентанола-3 и морфолина получите 4,5-диметилоктан-3,6-дион

Еноны, 1.2- и 1,4-присоединение

1. Из ацетона и метилиодида получите 4,4-диметилпентан-2-он, 2,4-диметилпентан-2-ол, 5-метилгексан-3-он, динеопентилкетон (2,2,6,6-тетраметилгептан-4-он)
2. Из диэтилкетона и бромбензола получите 1-фенилпентан

Енон и енамин

1. Из диэтилкетона и морфолина получите 4-метилнонан-3,7-дион
2. Из ацетофенона, ацетальдегида, ацетона, пиперидина получите 1-фенил-3-метилгексан-1,5-дион

Альдольная конденсация, реакции Михаэля и Виттига

1. Из ацетофенона, бензальдегида, диметиламина получите 3-диметиламино-1,3-дифенилфенилпропанол-1  в виде смеси диастереоизомеров.
2. Из масляного альдегида (бутаналя), винилбромида, метилиодида, трифенилфосфина получите 3-пропил-4-этилгексадиен-1,5.

Конденсации с формальдегидом, реакция Манниха

1. Сделали три эксперимента по конденсации ацетальдегида с большим избытком формальдегида в присутствии гидроксида кальция в воде.

• в первой реакции взяли дейтерированный формальдегид CD₂O.
• во второй – дейтерированный ацетальдегид CD₃CDO.
• в третьей – тяжёлую воду в качестве растворителя

Сколько атомов дейтерия и где будет в пентаэритрите, образовавшемся в каждой из этих реакций. В каждом эксперименте дейтерий в начале реакции только там, где сказано. Будьте внимательны – это не так просто, как может показаться на первый взгляд. Вам придётсся написать механизм превращения и аккуратно проследить за всеми участниками процесса. 

примеры решений и теория. Сложение и умножение вероятностей

Тип задания: 4

Условие

Вероятность того, что аккумулятор не заряжен, равна 0,15. Покупатель в магазине приобретает случайную упаковку, которая содержит два таких аккумулятора. Найдите вероятность того, что оба аккумулятора в этой упаковке окажутся заряжены.

Показать решение

Решение

Вероятность того, что аккумулятор заряжён, равна 1-0,15 = 0,85. Найдём вероятность события «оба аккумулятора заряжены». Обозначим через A и B события «первый аккумулятор заряжён» и «второй аккумулятор заряжён». Получили P(A) = P(B) = 0,85. Событие «оба аккумулятора заряжены» — это пересечение событий A \cap B, его вероятность равна P(A \cap B) = P(A)\cdot P(B) = 0,85\cdot 0,85 = 0,7225.

Ответ

Тип задания: 4
Тема: Сложение и умножение вероятностей событий

Условие

Вероятность того, что ручка бракованная, равна 0,05 . Покупатель в магазине приобретает случайную упаковку, которая содержит две ручки. Найдите вероятность того, что обе ручки в этой упаковке окажутся исправными.

Показать решение

Решение

Вероятность того, что ручка исправная, равна 1-0,05 = 0,95. Найдём вероятность события «обе ручки исправны». Обозначим через A и B события «первая ручка исправна» и «вторая ручка исправна». Получили P(A) = P(B) = 0,95. Событие «обе ручки исправны» — это пересечение событий A\cap B, его вероятность равна P(A\cap B) = P(A)\cdot P(B) = 0,95\cdot 0,95 = 0,9025.

Ответ

Источник: «Математика. Подготовка к ЕГЭ-2017. Профильный уровень». Под ред. Ф. Ф. Лысенко, С. Ю. Кулабухова.

Тип задания: 4
Тема: Сложение и умножение вероятностей событий

Условие

На рисунке изображён лабиринт. Жук заползает в лабиринт в точке «Вход». Развернуться и ползти в обратном направлении жук не может, поэтому на каждой развилке он выбирает один из путей, в котором еще не был. С какой вероятностью жук придет к выходу Д, если выбор дальнейшего пути является случайным.

Показать решение

Решение

Расставим на перекрёстках стрелки в направлениях, по которым может двигаться жук (см. 4= 0,0625.

Ответ

Источник: «Математика. Подготовка к ЕГЭ-2017. Профильный уровень». Под ред. Ф. Ф. Лысенко, С. Ю. Кулабухова.

Тип задания: 4
Тема: Сложение и умножение вероятностей событий

Условие

Стоянка освещается фонарём с двумя лампами. Вероятность перегорания одной лампы в течение года равна 0,4. Найдите вероятность того, что за год хотя бы одна лампа не перегорит.

Показать решение

Решение

Сначала найдём вероятность события «обе лампы перегорели в течение года», противоположного событию из условия задачи. Обозначим через A и B события «первая лампа перегорела в течение года» и «вторая лампа перегорела в течение года». По условию P(A) = P(B) = 0,4. Событие «обе лампы перегорели в течение года» — это A \cap B, его вероятность равна P(A \cap B) = P(A) \cdot P(B) = 0,4 \cdot 0,4 = 0,16 (так как события A и B независимы).

Искомая вероятность равна 1 — P(A \cap B) = 1 — 0,16 = 0,84.

Ответ

Источник: «Математика. Подготовка к ЕГЭ-2017. Профильный уровень». Под ред. Ф. Ф. Лысенко, С. Ю. Кулабухова.

Тип задания: 4
Тема: Сложение и умножение вероятностей событий

Условие

В гостинице стоят два кулера. Каждый из них может быть неисправен с вероятностью 0,2 независимо от другого кулера. Определите вероятность того, что хотя бы один из этих кулеров исправен.

Показать решение

Решение

Сначала найдём вероятность события «оба кулера неисправны», противоположного событию из условия задачи. Обозначим через A и B события «первый кулер неисправен» и «второй кулер неисправен». По условию P(A) = P(B) = 0,2. Событие «оба кулера неисправны» — это A \cap B , пересечение событий A и B , его вероятность равна P(A \cap B) = P(A)\cdot P(B) = 0,2\cdot 0,2 = 0,04 (так как события A и B независимы). Искомая вероятность равна 1-P(A \cap B)=1-0,04=0,96.

Ответ

Источник: «Математика. Подготовка к ЕГЭ-2017. Профильный уровень». Под ред. Ф. Ф. Лысенко, С. Ю. Кулабухова.

Тип задания: 4
Тема: Сложение и умножение вероятностей событий

Условие

На экзамене по физике студент отвечает на один вопрос из списка экзаменационных вопросов. Вероятность того, что этот вопрос на тему «Механика», равна 0,25 . Вероятность того, что этот вопрос на тему «Электричество», равна 0,3 . Вопросов, которые относились бы сразу к двум темам, нет. Найдите вероятность того, что студенту попадётся вопрос по одной из этих двух тем.

Учреждение образования «Белорусская государственная

сельскохозяйственная академия»

Кафедра высшей математики

СЛОЖЕНИЕ И УМНОЖЕНИЕ ВЕРОЯТНОСТЕЙ. ПОВТОРНЫЕ НЕЗАВИСИМЫЕ ИСПЫТАНИЯ

Лекция для студентов землеустроительного факультета

заочной формы обучения

Горки, 2012

Сложение и умножение вероятностей. Повторные

независимые испытания

Сложение вероятностей

Суммой двух совместных событий А и В называется событие С , состоящее в наступлении хотя бы одного из событий А или В . Аналогично суммой нескольких совместных событий называется событие, состоящее в наступлении хотя бы одного из этих событий.

Суммой двух несовместных событий А и В называется событие С , состоящее в наступлении или события А , или события В . Аналогично суммой нескольких несовместных событий называется событие, состоящее в наступлении какого-либо одного из этих событий.

Справедлива теорема сложения вероятностей несовместных событий: вероятность суммы двух несовместных событий равна сумме вероятностей этих событий , т.е. . Эту теорему можно распространить на любое конечное число несовместных событий.

Из данной теоремы следует:

сумма вероятностей событий, образующих полную группу, равна единице;

сумма вероятностей противоположных событий равна единице, т.е.
.

Пример 1 . В ящике находятся 2 белых, 3 красных и 5 синих шара. Шары перемешивают и наугад извлекают один. Какова вероятность того, что шар окажется цветным?

Решение . Обозначим события:

A ={извлечён цветной шар};

B ={извлечён белый шар};

C ={извлечён красный шар};

D ={извлечён синий шар}.

Тогда A = C + D . Так как события C , D несовместны, то воспользуемся теоремой сложения вероятностей несовместных событий: .

Пример 2 . В урне находятся 4 белых шара и 6 – чёрных. Из урны наугад вынимают 3 шара. Какова вероятность того, что все они одного цвета?

Решение . Обозначим события:

A ={вынуты шары одного цвета};

B ={вынуты шары белого цвета};

C ={вынуты шары чёрного цвета}.

Так как A = B + C и события В и С несовместны, то по теореме сложения вероятностей несовместных событий
. Вероятность событияВ равна
, где
4,

. Подставим k и n в формулу и получим
Аналогично найдём вероятность событияС :
, где
,
, т. е.
. Тогда
.

Пример 3 . Из колоды в 36 карт наугад вынимают 4 карты. Найти вероятность того, что среди них окажется не менее трёх тузов.

Решение . Обозначим события:

A ={среди вынутых карт не менее трёх тузов};

B ={среди вынутых карт три туза};

C ={среди вынутых карт четыре туза}.

Так как A = B + C , а события В и С несовместны, то
. Найдём вероятности событийВ и С :

,
. Следовательно, вероятность того, что среди вынутых карт не менее трёх тузов, равна

0.0022.

Умножение вероятностей

Произведением двух событий А и В называется событие С , состоящее в совместном наступлении этих событий:
. Это определение распространяется на любое конечное число событий.

Два события называются независимыми , если вероятность наступления одного из них не зависит от того, произошло другое событие или нет. События ,, … ,называютсянезависимыми в совокупности , если вероятность наступления каждого из них не зависит от того, произошли или не произошли другие события.

Пример 4 . Два стрелка стреляют по цели. Обозначим события:

A ={первый стрелок попал в цель};

B ={второй стрелок попал в цель}.

Очевидно, что вероятность попадания в цель первым стрелком не зависит от того, попал или не попал второй стрелок, и наоборот. Следовательно, события А и В независимы.

Справедлива теорема умножения вероятностей независимых событий: вероятность произведения двух независимых событий равна произведению вероятностей этих событий : .

Эта теорема справедлива и для n независимых в совокупности событий: .

Пример 5 . Два стрелка стреляют по одной цели. Вероятность попадания первого стрелка равна 0.9, а второго – 0.7. Оба стрелка одновременно делают по одному выстрелу. Определить вероятность того, что будут иметь место два попадания в цель.

Решение . Обозначим события:

A

B

C ={оба стрелка попадут в цель}.

Так как
, а событияА и В независимы, то
, т.е..

События А и В называются зависимыми , если вероятность наступления одного из них зависит от того, произошло другое событие или нет. Вероятность наступления события А при условии, что событие В уже наступило, называется условной вероятностью и обозначается
или
.

Пример 6 . В урне находятся 4 белых и 7 чёрных шаров. Из урны извлекаются шары. Обозначим события:

A ={извлечён белый шар} ;

B ={извлечён чёрный шар}.

Перед началом извлечения шаров из урны
. Из урны извлекли один шар и он оказался чёрным. Тогда вероятность событияА после наступления события В будет уже другой, равной . Это означает, что вероятность событияА зависит от события В , т. е. эти события будут зависимыми.

Справедлива теорема умножения вероятностей зависимых событий: вероятность произведения двух зависимых событий равна произведению вероятности одного из них на условную вероятность другого, вычисленную в предположении, что первое событие уже наступило , т.е. или.

Пример 7 . В урне находятся 4 белых шара и 8 красных. Из неё наугад последовательно извлекают два шара. Найти вероятность того, что оба шара будут чёрными.

Решение . Обозначим события:

A ={первым извлечён чёрный шар};

B ={вторым извлечён чёрный шар}.

События А и В зависимы, так как
, а
. Тогда
.

Пример 8 . Три стрелка стреляют по цели независимо друг от друга. Вероятность попадания в цель для первого стрелка равна 0.5, для второго – 0.6 и для третьего – 0.8. Найти вероятность того, что произойдут два попадания в цель, если каждый стрелок сделает по одному выстрелу.

Решение . Обозначим события:

A ={произойдут два попадания в цель};

B ={первый стрелок попадёт в цель};

C ={второй стрелок попадёт в цель};

D ={третий стрелок попадёт в цель};

={первый стрелок не попадёт в цель};

={второй стрелок не попадёт в цель};

={третий стрелок не попадёт в цель}.

По условию примера
,
,
,

,
,
. Так как, то используя теорему сложения вероятностей несовместных событий и теорему умножения вероятностей независимых событий, получим:

Пусть события
образуют полную группу событий некоторого испытания, а событииА может наступить только с одним из этих событий. Если известны вероятности и условные вероятностисобытияА , то вероятность события А вычисляется по формуле:

или
. Эта формула называетсяформулой полной вероятности , а события
гипотезами .

Пример 9 . На сборочный конвейер поступает 700 деталей с первого станка и 300 деталей со второго. Первый станок даёт 0.5% брака, а второй – 0.7%. Найти вероятность того, что взятая деталь будет бракованной.

Решение . Обозначим события:

A ={взятая деталь будет бракованной};

={деталь изготовлена на первом станке};

={деталь изготовлена на втором станке}.

Вероятность того, что деталь изготовлена на первом станке, равна
. Для второго станка
. По условию вероятность получения бракованной детали, изготовленной на первом станке, равна
. Для второго станка эта вероятность равна
. Тогда вероятность того, что взятая деталь будет бракованной, вычисляется по формуле полной вероятности

Если известно, что в результате испытания наступило некоторое событие А , то вероятность того, что это событие наступило с гипотезой
, равна
, где
— полная вероятность событияА . Эта формула называется формулой Байеса и позволяет вычислять вероятности событий
после того, как стало известно, что событиеА уже наступило.

Пример 10 . Однотипные детали к автомобилям производятся на двух заводах и поступают в магазин. Первый завод производит 80% общего количества деталей, а второй – 20%. Продукция первого завода содержит 90% стандартных деталей, а второго – 95%. Покупатель купил одну деталь и она оказалась стандартной. Найти вероятность того, что эта деталь изготовлена на втором заводе.

Решение . Обозначим события:

A ={куплена стандартная деталь};

={деталь изготовлена на первом заводе};

={деталь изготовлена на втором заводе}.

По условию примера
,
,
и
. Вычислим полную вероятность событияА : 0.91. Вероятность того, что деталь изготовлена на втором заводе, вычислим по формуле Байеса:

.

Задания для самостоятельной работы

Вероятность попадания в цель для первого стрелка равна 0.8, для второго – 0.7 и для третьего – 0.9. Стрелки произвели по одному выстрелу. Найти вероятность того, что имеет место не менее двух попаданий в цель.

В ремонтную мастерскую поступило 15 тракторов. Известно, что 6 из них нуждаются в замене двигателя, а остальные – в замене отдельных узлов. Случайным образом отбираются три трактора. Найти вероятность того, что замена двигателя необходима не более, чем двум отобранным тракторам.

На железобетонном заводе изготавливают панели, 80% из которых – высшего качества. Найти вероятность того, что из трёх наугад выбранных панелей не менее двух будут высшего сорта.

Три рабочих собирают подшипники. Вероятность того, что подшипник, собранный первым рабочим, высшего качества, равна 0.7, вторым – 0.8 и третьим – 0.6. Для контроля наугад взято по одному подшипнику из собранных каждым рабочим. Найти вероятность того, что не менее двух из них будут высшего качества.

Вероятность выигрыша по лотерейному билету первого выпуска равна 0.2, второго – 0.3 и третьего – 0.25. Имеются по одному билету каждого выпуска. Найти вероятность того, что выиграет не менее двух билетов.

Бухгалтер выполняет расчёты, пользуясь тремя справочниками. Вероятность того, что интересующие его данные находятся в первом справочнике, равна 0.6, во втором – 0.7 ив третьем – 0.8. Найти вероятность того, что интересующие бухгалтера данные содержатся не более, чем в двух справочниках.

Три автомата изготавливают детали. Первый автомат изготавливает деталь высшего качества с вероятностью 0.9, второй – с вероятностью 0.7 и третий – с вероятностью 0.6. Наугад берут по одной детали с каждого автомата. Найти вероятность того, что среди них не менее двух высшего качества.

На двух станках обрабатываются однотипные детали. Вероятность изготовления нестандартной детали для первого станка равна 0.03, в для второго – 0.02. Обработанные детали складываются в одном месте. Среди них 67% с первого станка, а остальные – со второго. Наугад взятая деталь оказалась стандартной. Найти вероятность того, что она изготовлена на первом станке.

В мастерскую поступили две коробки однотипных конденсаторов. В первой коробке было 20 конденсаторов, из которых 2 неисправных. Во второй коробки 10 конденсаторов, из которых 3 неисправных. Конденсаторы были переложены в один ящик. Найти вероятность того, что наугад взятый из ящика конденсатор окажется исправным.

На трёх станках изготавливают однотипные детали, которые поступают на общий конвейер. Среди всех деталей 20% с первого автомата, 30% — со второго и 505 – с третьего. Вероятность изготовления стандартной детали на первом станке равна 0.8, на втором – 0.6 и на третьем – 0.7. Взятая деталь оказалась стандартной. Найти вероятность того, эта деталь изготовлена на третьем станке.

Комплектовщик получает для сборки 40% деталей с завода А , а остальные – с завода В . Вероятность того, что деталь с завода А – высшего качества, равна 0.8, а с завода В – 0.9. Комплектовщик наугад взял одну деталь и она оказалась не высшего качества. Найти вероятность того, что эта деталь с завода В .

Для участия в студенческих спортивных соревнованиях выделено 10 студентов из первой группы и 8 – из второй. Вероятность того, что студент из первой группы попадёт в сборную академии, равна 0.8, а со второй – 0.7. Наугад выбранный студент попал в сборную. Найти вероятность того, что он из первой группы.

Формула Бернулли

Испытания называются независимыми , если при каждом из них событие А наступает с одной и той же вероятностью
, не зависящей от того, появилось или не появилось это событие в других испытаниях. Вероятность противоположного событияв этом случае равна
.

Пример 11 . Бросается игральный кубик n раз. Обозначим событие A ={выпадение трёх очков}. Вероятность наступления события А в каждом испытании равна и не зависит от того, произошло или не произошло это событие в других испытаниях. Поэтому эти испытания являются независимыми. Вероятность противоположного события
{не выпадение трёх очков} равна
.

Вероятность того, что в n независимых испытаниях, в каждом из которых вероятность наступления события А равна p , событие наступит ровно k раз (безразлично в какой последовательности), вычисляется по формуле
, где
. Эта формула называетсяформулой Бернулли и удобна она в том случае, если число испытаний n не слишком велико.

Пример 12 . Доля плодов, заражённых болезнью в скрытой форме, составляет 25%. Случайным образом отбирается 6 плодов. Найти вероятность того, что среди выбранных окажется: а) ровно 3 заражённых плода; б) не более двух заражённых плодов.

Решение . По условию примера .

а) По формуле Бернулли вероятность того, что среди шести отобранных плодов заражёнными окажутся ровно три, равна

0.132.

б) Обозначим событие A ={заражённых будет не более двух плодов}. Тогда . По формуле Бернулли:

0.297.

Следовательно,
0.178+0. 356+0.297=0.831.

Теоремы Лапласа и Пуассона

По формуле Бернулли находится вероятность того, что событие А наступит k раз в n независимых испытаниях и в каждом испытании вероятность события А постоянна. При больших значениях n вычисления по формуле Бернулли становятся трудоёмкими. В этом случае для вычисления вероятности события А целесообразнее использовать другую формулу.

Локальная теорема Лапласа . Пусть вероятность p наступления события А в каждом испытании постоянна и отлична от нуля и единицы. Тогда вероятность того, что событие А наступит ровно k раз при достаточно большом числе n испытаний, вычисляется по формуле

, где
, а значения функции
приведены в таблице.

Основными свойствами функции
являются:

Функция
определена и непрерывна в интервале
.

Функция
положительна, т.е.
>0.

Функция
чётная, т. е.
.

Так как функция
чётная, то в таблице приведены её значения только для положительных значенийх .

Пример 13 . Всхожесть семян пшеницы составляет 80%. Для опыта отбирается 100 семян. Найти вероятность того, что из отобранных семян взойдут ровно 90.

Решение . По условию примера n =100, k =90, p =0.8, q =1-0.8=0.2. Тогда
. По таблице найдём значение функции
:
. Вероятность того, что из отобранных семян взойдут ровно 90, равна
0.0044.

При решении практических задач возникает необходимость найти вероятность наступления события А при n независимых испытаниях не менее раз и не болеераз. Такая задача решается с помощьюинтегральной теоремы Лапласа : Пусть вероятность p наступления события А в каждом из n независимых испытаний постоянна и отлична от нуля и единицы. Тогда вероятность того, что событие наступит не менее раз и не болеераз при достаточно большом числе испытаний, вычисляется по формуле

Где
,
.

Функция
называетсяфункцией Лапласа и не выражается через элементарные функции. Значения этой функции приведены в специальных таблицах.

Основными свойствами функции
являются:

.

Функция
возрастает в интервале
.

при
.

Функция
нечётная, т.е.
.

Пример 14 . Предприятие выпускает продукцию, из которой 13% не высшего качества. Определить вероятность того, что в непроверенной партии из 150 единиц продукции высшего качества будет не менее 125 и не более 135.

Решение . Обозначим . Вычислим
,

Теорема сложения

Вероятность наступления одного из нескольких несовместных событий равна сумме вероятностей этих событий.

В случае двух несовместных событий А и В имеем:

Р(А+В) = Р(А) + Р(В) (7)

Событие, противоположное событию А обозначают . Объединение событий А и даёт событие достоверное, а поскольку события А и несовместны, то

Р(А) +Р() = 1 (8)

Вероятность события А, вычисленная в предположении, что событие В наступило, называется условной вероятностью события А и обозначается символом Р В (А).

Если события А и В независимые, то Р(В) = Р А (В).

События А, В, С, … называются независимыми в совокупности , если вероятность каждого из них не меняется в связи с наступлением или ненаступлением других событий по отдельности или в любой комбинации их и в любом числе.

Теорема умножения

Вероятность того, что произойдут события и А, и В, и С, … равна произведению их вероятностей, вычисленных в предположении, что все предшествующие каждому из них события имели место, т. е.

Р(АВ) = Р(А)Р А (В) (9)

Запись Р А (В) обозначает вероятность события В в предположении, что событие А уже имело место.

Если события А, В, С, … независимы в совокупности, то вероятность того, что произойдут все они, равна произведению их вероятностей:

Р(АВС) = Р(А)Р(В)Р(С) (10)

Пример 3.1. В мешке лежат шары: 10 белых, 15 чёрных, 20 голубых и 25 красных. Вынули один шар. Найти вероятность того, что вынутый шар окажется белым? чёрным? И ещё: белый или чёрный?

Решение.

Число всех возможных испытаний n = 10 + 15 + 20 + 25 = 70;

Вероятность Р(б) = 10/70 = 1/7, Р(ч) = 15/70 = 3/14.

Применяем теорему сложения вероятностей:

Р(б + ч) = Р(б) + Р(ч) = 1/7 + 3/14 = 5/14.

Примечание: заглавные буквы в скобках соответственно обозначают цвет каждого шара согласно условию задачи.

Пример 3.2 В первом ящике два белых и десять чёрных шаров. Во втором ящике восемь белых и четыре чёрных шара. Из каждого ящика вынули по шару. Определить вероятность того, что оба шара окажутся белыми.

Решение.

Событие А – появление белого шара из первого ящика. Событие В – появление белого шара из второго ящика. События А и В – независимые.

Вероятности Р(А) = 2/12 = 1/6, Р(В) = 8/12 = 2/3.

Применяем теорему умножения вероятностей:

Р(АВ) = Р(А)Р(В) = 2/18 = 1/9.

Вопросы для повторения

1 Что называется факториалом?

2 Перечислите основные задачи комбинаторики.

3 Что называется перестановками?

4 Что называется перемещениями?

5 Что называется сочетаниями?

6 Какие события называются достоверными?

7 Какие события называются несовместными?

8 Что называется вероятностью события?

9 Что называется условной вероятностью?

10 Сформулируйте теоремы сложения и умножения вероятностей.

11 пр .Размещением из п элементов по к (к ≤ п ) называется любое множество, состоящее из к элементов, взятых в определенном порядке из данных п элементов.

Таким образом, два размещения из п элементов по к считаются различными, если они различаются самими элементами или порядком их расположения Число размещений из п элементов по к обозначают А п к и вычисляют по формуле

А п к =

Если размещения из п элементов по п отличаются друг от друга только порядком элементов, то они представляют собой перестановки из п элементов

Пример1 . Учащиеся второго класса изучают 9 предметов. Сколькими способами можно составить расписание на один день, чтобы в нем было 4 различных предмета

Решение: Любое расписание на один день, составленное из 4 различных предметов, отличается от другого либо набором предметов, либо порядком их следования. Значит, в этом примере речь идет о размещениях из 9 элементов по 4. Имеем

А 9 4 = = 6 ∙ 7 ∙ 8 ∙ 9 = 3024

Расписание можно составить 3024 способами

Пример2. Сколько трехзначных чисел (без повторения цифр в записи числа) можно составить из цифр 0,1,2,3,4,5,6 ?

Решение Если среди семи цифр нет нуля, то число трехзначных чисел (без повторения цифр), которые можно составить из этих цифр, равно числу размещений

22

из 7 элементов по 3. Однако среди данных цифр есть цифра 0, с которой не может начинаться трехзначное число. Поэтом из размещений из 7 элементов по3 надо исключить те, у которых первым элементом является 0. Их число равно числу размещений их 6 элементов по 2. =

Значит искомое число трехзначных чисел равно

А 7 3 — А 6 2 = — = 5 ∙ 6 ∙ 7 — 5 ∙ 6 = 180.

3. Закрепление полученных знаний в процессе решения задач

№754 . Сколькими способами может разместиться семья из трех человек в четырехместном купе, если других пассажиров в купе нет?

Решение. Число способов равно А 4 3 = = 1∙ 2 ∙ 3 ∙ 4 = 24

№755. Из 30 участников собрания надо выбрать председателя и секретаря. Сколькими способами это можно сделать?

Решение. Т.к.любой из участников может быть как секретарем, так и председателем, то число способов их избрания равно

А 30 2 = = = 29 ∙ 30 = 870

№762 Сколько четырехзначных чисел, в которых нет одинаковых цифр, можно составить из цифр: а) 1,3,5,7,9. б) 0,2,4,6,8?

Решение а) А 5 4 = = 1∙ 2 ∙ 3 ∙ 4 ∙ 5 = 120

б)) А 5 4 — А 4 3 = 5! – 4! = 120 – 24= 96

Домашнее задание № 756, №757, № 758, №759.

6урок Тема: « Сочетания»

Цель: Дать понятие о сочетаниях, познакомить с формулой для вычисления сочетаний, научить применять эту формулу для подсчета числа сочетаний.

1 Проверка домашнего задания.

№ 756 . На станции 7 запасных путей. Сколькими способами можно расставить на них 4 поезда?

23

Решение: А 7 4 = = 4 ∙ 5 ∙ 6 ∙ 7 = 20 ∙ 42 = 840 способов

№757 Сколькими способами тренер может определить, кто из 12 спортсменок, готовых к участию в эстафете 4х100м, побежит на первом, втором, третьем и четвертом этапах?

Решение: А 12 4 = = 9 ∙ 10 ∙ 11 ∙12 = 90 ∙132 = 11 880

№ 758. В круговой диаграмме круг разбит на 5 секторов. Секторы решили закрасить разными красками, взятыми из набора, содержащего 10 красок. Сколькими способами это можно сделать?

Решение: А 10 5 = = 6 ∙ 7 ∙ 8 ∙ 9∙ 10 = 30 240

№759. Сколькими способами 6 студентов, сдающих экзамен, могут занять места в аудитории, в которой 20 одноместных столов?

Решение: А 20 6 = = 15∙ 16 ∙17∙ 18∙19 ∙20 = 27 907 200

Организовать проверку домашнего задания можно разными способами: устно проверить решение домашних упражнений, решения некоторых из них записать на доске, а пока идет запись решений провести опрос уч-ся по вопросам:

1. Что означает запись п!

2.Что называется перестановкой из п элементов?

3.По какой формуле считают число перестановок?

4. Что называют размещением из п элементов по к?

5. п элементов по к?

2 Объяснение нового материала

Пусть имеются 5 гвоздик разного цвета. Обозначим их буквами а, в, с, д, е. Требуется составить букет из трех гвоздик. Выясним, какие букеты могут быть составлены.

Если в букет входит гвоздика а , то можно составить такие букеты:

авс, авд, аве, асд, асе, аде.

Если в букет не входит гвоздика а, но входит гвоздика в , то можно получить такие букеты:

всд, все, вде.

Наконец, если в букет не входит ни гвоздика а, ни гвоздика в, то возможен только один вариант составления букета:

сде.

24

Мы указали все возможные способы составления букетов, в которых по – разному сочетаются три гвоздики из 5. Говорят, что мы составили все возможные сочетания из 5 элементов по 3, мы нашли, что С 5 3 = 10.

Выведем формулу числа сочетаний из п элементов по к, где к ≤ п.

Выясним сначала, как С 5 3 выражается через А 5 3 и Р 3 . Мы нашли, что их 5 элементов можно составить следующие сочетания по 3 элемента:

авс, авд, аве, асд, асе, аде, всд, все, вде, сде.

В каждом сочетании выполним все перестановки. Число перестановок из 3 элементов равно Р 3 . В результате получим все возможные комбинации из 5 элементов по 3, которые различаится либо самими элементами, либо порядком элементов, т.е. все размещения из 5 элементов по 3. Всего мы получим А 5 3 размещений.

Значит , С 5 3 ∙ Р 3 = А 5 3 , отсюда С 5 3 = А 5 3: Р 3

Рассуждая в общем случае получим С п к = А п к: Р к,

Пользуясь тем, что А п к = , где к ≤ п., получим С п к = .

Это формула для вычисления числа сочетаний из п элементов по к при любом

к ≤ п.

Пример1 . Из набора, состоящего из 15 красок, надо выбрать3 краски для окрашивания шкатулки. Сколькими способами можно сделать этот выбор?

Решение: Каждый выбор трех красок отличается от другого хотя бы одной краской. Значит, здесь речь идет о сочетаниях из 15 элементов по 3

С 15 3 = = (13∙ 14∙15) : ( 1∙ 2 ∙ 3) = 455

Приме2 В классе учатся 12 мальчиков и 10 девочек. Для уборки территории около школы требуется выделить трех мальчиков и двух девочек. Сколькими способами можно сделать этот выбор?

Решение: Выбрать 3 мальчиков из 12 можно С 12 3 , а двух девочек из 10 можно выбрать С 10 2 . Т. к. при каждом выборе мальчиков можно С 10 2 способами выбрать девочек, то сделать выбор учащихся, о котором говориться в задаче можно

С 12 3 ∙ С 10 2 = ∙ = 220 ∙ 45 = 9900

3) Закрепление нового материала, в процессе решения задач

25

Задача

У Саши в домашней библиотеке есть 8 исторических романов. Петя хочет взять у него 2 любых романа. Сколькими способами можно сделать этот выбор?

Решение: С 8 2 = = (7 ∙ 8) : ( 1∙ 2) = 56: 2 = 28

№779 а

В шахматном кружке занимаются 16 человек. Сколькими способами тренер может выбрать из них для предстоящего турнира команду из 4 человек?

Решение: С 16 4 = = (13∙ 14∙15 ∙16) : ( 1∙ 2 ∙ 3 ∙ 4) = 13 ∙ 7 ∙5∙ 4 = 91 ∙20 = 1820

№774 Бригада, занимающаяся ремонтом школы, состоит из 12 маляров и 5 плотников. Из них для ремонта спротзала надо выделить 4 маляров и 2 плотников. Сколькими способами можно это сделать?

С 12 4 ∙ С 5 2 = ∙ = 495 ∙ 10 = 4950

Домашняя работа №768, №769, № 770, № 775

7урок Тема: « Решение задач на применение формул для подсчета числа перемещений, размещений, сочетаний»

Цель: Закрепление знаний учащихся. Формирование навыков решения простейших комбинаторных задач

1 Проверка домашнего задания

№768 В классе 7 человек успешно занимаются математикой. Сколькими способами можно выбрать из них двоих для участия в математической олимпиаде?

Решение: С 7 2 = = (6∙ 7) : 2 = 21

№769 В магазине « Филателия» продается 8 различных наборов марок, посвященных спортивной тематике. Сколькими способами можно выбрать из них 3 набора?

Решение: С 8 3 = = (6 ∙ 7 ∙ 8) : ( 1∙ 2 ∙ 3) = 56

26

№770 Учащимся дали список из 10 книг, которые рекомендуется прочитать во время каникул. Сколькими способами ученик может выбрать из них 6 книг?

Решение: С 10 6 = = (7 ∙ 8 ∙ 9∙ 10) : ( 1∙ 2 ∙ 3 ∙ 4) = 210

№775 В библиотеке читателю предложили на выбор из новых поступлений 10 книг и 4 журнала. Сколькими способами он может выбрать из них 3 книги и 2 журнала?

Решение: С 10 3 ∙ С 4 2 = ∙ = 120 ∙ 6 = 720

Вопросы классу

1.Что называется перестановкой из п элементов?

2.По какой формуле считают число перестановок?

3. Что называют размещением из п элементов по к?

4. По какой формуле считают число размещений из п элементов по к?

5. Что называют сочетанием из п элементов по к?

6. По какой формуле считают число сочетаний из п элементов по к?

Задачи для совместного решения

При решении каждой задачи вначале идет обсуждение: какая из трех изученных формул поможет получить ответ и почему

1. Сколько четырехзначных чисел можно составить из цифр 4,6,8,9, при условии, что все цифры разные?

2. Из 15 человек в группе студентов надо выбрать старосту и его заместителя. Сколькими способами это можно сделать?

3. Из 10 лучших учащихся школы два человека надо послать на слет лидеров.

Сколькими способами это можно сделать?

Замечание: В задаче №3 не имеет значения кого выбрать: любых 2 человек из 10, поэтому здесь работает формула для подсчета числа сочетаний.

В задаче №2 выбирают упорядоченную пару,т.к. в выбранной паре,если фамилии поменять местами это будет уже другой выбор, поэтому здесь работает формула для подсчета числа размещений

Ответы к задачам для совместного решения:

№1 24 числа. №2 210 способов. №3 45 способов

Задачи для совместного обсуждения и самостоятельных вычислений

№1Встретились 6 друзей и каждый пожал руку каждому своему другу. Сколько было рукопожатий?

27

№2 Сколькими способами можно составить расписание для учащихся 1класса на один день, если у них 7 предметов, и в этот день должно быть 4 урока?

(Число размещений из 7 по 4)

№3 В семье 6 человек, а за столом в кухне 6 стульев. Было решено каждый вечер перед ужином рассаживаться на эти 6 стульев по- новому. Сколько дней члены семьи смогут делать это без повторений.

№4 К хозяину дома пришли гости А,В,С,Д. За круглым столом – пять разных стульев. Сколько существует способов рассаживания?

(В гости пришли 4 человека + хозяин = 5 человек рассаживаются на 5 стульях, надо посчитать число перестановок)