Lnx 2: How do you solve lnx=2?

Взаимодействующий белок .	Описание/функция .	Связывается с: .	Задействованные домены .	Используемые методы .	Субстрат для убиквитинирования .	Ссылки .
Numb	Детерминантура судьбы клеток	LNX1, LNX2	NPAY/F, PDZ1	Y2H, GST-PD, CO-IP (H)	Да; Да; Да; Да; Да; протеасомная деградация	[3,4,6,10,11]
NUMB-подобный	Детерминант клеточной судьбы	LNX1, LNX2	NPAY/F MOTIF	Y2H, GST-PD, CO-IP (H)	N/D	[3,6]
Shootin	40004		40009		4 , LNX2	PDZ2,3,4	МАССОВЫЙ МАСЕР, CO-IP (H, E)	N/D	[46]
CASPR4	Семейный белксин.	Y2H, GST-PD, Co-IP(h), Co-L	н/д	[45]
Claudin-1, 2, 17	Груг-соединение	LNX1	PDZ1, PDZ2	Y2H, GST-PD, CO-IP (H)	Да; Да; Да; Эндоцитоз	[9,51]
JAM4	Груг-соединение	LNX1	PDZ2	Y2H, CO-IP (H), Co-Local	N/D											40004																	.
CAR	Плотное соединение	LNX1, LNX2	PDZ2	Y2H, GST-PD, Co-IP(h)	n/d	[30,36,52]
ERC1, ERC2	Presynaptic	LNX1, LNX2	PDZ2	Y2H, Co-IP (H), GFP-PD, CO-L	Да	[13,14,56]
Liprin-α1, -α3	Пресинаптический	LNX1, не-2	PDZ2	Co-IP(h) GFP-PD	Да; не деградировал	[13,14]
ERBB2	Рецептор тирозинкиназа	LNX1	PDZ1-4	Y2H, Co-IP (H, E)	N/D																								.
CD8-α	Т-клеточный корецептор	LNX1, LNX2	PDZ1/2	Y2H, Co-IP(e), GST-PD9004, Co-L0 Да; лизосомная деградация	[29]
KCNA4	K + channel	LNX1, LNX2	PDZ1	Y2H, Co-IP(h)	n/d	[15,18]
EPHA7	Receptor Tyrosine kinase	LNX1, LNX2	PDZ1-4	Y2H, GFP-PD	n/d	[1,14,50]
Bozozok	Transcription factor	LNX2b	n/d	Co-IP(h)	Да; деградация	[69]
E4F1	Транскрипционный фактор	LNX1, -2, -2B	N/D	CO -IP (H), GST -PD	Да; not degraded	[71]
TCF3	Transcription factor	LNX2b	n/d	Co-IP(h)	n/d	[71]
TLE3	Транскрипционный фактор	LNX2b	n/d	Co-IP(h)	n/d	[71]
HDAC1	Histone deactylase	LNX2b	n/d	Co-IP(h)	N/D	[71]
NP9	Ядерный белок	LNX1	PDZ2-4	Y2H, GST-PD, CON	N/D		.
ПРОПУСТИТЬ	Ядерный белок	LNX1	N/D	Y2H, Co-IP (H), CO-L	N/D	[61]
HOXA1	Фактор транскрипции	Lnx1	9915		Lnx1	9	40005 9000 4000		915	4 d	Y2H, Co-IP(h), BiFC	n/d	[63]
KLHL11	Kelch-like	LNX1, LNX2	PDZ2	GFP-PD	Да	[14]
KIF7	Kinesin	LNX1, NOT -2	PDZ1-4	GFP-PD	Да	[14]
SYNGAP1
SYNGAP1915
SYNGAP1 9000			. PDZ1, PDZ2	Y2H, GFP-PD	n/d	[1,14]
SRGAP2	GTPase activating protein	LNX1, LNX2	PDZ2	GFP-PD	Да (слабый)	[13,14]
MID2	Убиквитин лигаза	LNX1, не -2	PDZ1-4	GFP-PD	40004 PDZ1-4	GFP-PD	. ]
AKAP13	БЕЗОВЛЯЕТСЯ	LNX1, NOT -2	PDZ2	9000.	N/D	[14]
	N/D	[14]
	N/D	[14]
								.	LNX1, LNX2	PDZ1 или PDZ1-4	Y2H, Co-IP(h)	Да; proteasomal degradation	[9,15,18]
BCR	GTPase activating protein	LNX1	PDZ3	Y2H	Yes, proteasomal degradation	[9]
c- SRC	Тирозинкиназа	LNX1	PDZ3, PDZ1	Матрица PDZ, Co-IP(h,e), Co-L	Да, протеасомная деградация	[31]
RHO-C	GTPase	LNX1	PDZ1	Y2H, Co-IP (H), CO-L	N/D	[59]
N/D	[59]
N/D	[59]
N/D	[59]
N/D	[59]
н/D	[59]
N/D	.	PAK6	SER/THR KINASE	LNX, LNX2	PDZ2,4	Y2H, Co-IP (H)	N/D	[15,18]
Белок RhoGEF	LNX1, LNX2	PDZ1,3	Protoarray, Co-IP (H)	N/D	[18]
PKCα	Ser/Thr Kinase	LNX1, LNX2	PDZ2,4	PEPTID4, CO-ARIDIDE, LNX2	. IP(h)	n/d	[18,50]
TYK2	Non-receptor Tyrosine kinase	LNX1, LNX2	PDZ2	Y2H, Co-IP(h)	н/д	[15,18]
RNase-L	Endoribonuclease	LNX1	PDZ1-4	Y2H, Co-IP(h)	No	[84]
MAGEB18	Tumour antigen	LNX1	—	TAP, Co-IP(h)	n/d	[66]

Перечислены только те взаимодействия, которые были подтверждены с использованием полноразмерных белков, экспрессированных в клетках млекопитающих. Для взаимодействующих белков, являющихся субстратами LNX1/2, указывается последствие убиквитинирования (если оно известно). Сокращения: BCR, белок кластерной области точки разрыва; Co-IP(h) или Co-IP(e), коиммунопреципитация гетерологически экспрессируемых или эндогенных белков соответственно; Co-L, совместная локализация в клетках или тканях; GFP-PD или GST-PD, «вытягивающий» эксперимент с использованием тега GFP или GST соответственно; н/д, не определено; PBK, PDZ-связывающая киназа; SKIP, лыжно-взаимодействующий белок; Y2H, дрожжи двухгибридные.

Просмотреть большой

Эти исследования обсуждаются ниже.

CLAUDIN включают большое семейство трансмембранных белков, участвующих в формировании плотных контактов, поддерживающих барьерные функции эпителия и эндотелия. Было обнаружено, что цитоплазматический домен CLAUDIN-1 взаимодействует с LNX1 через его карбоксильный концевой PDZ-связывающий мотив [51]. Сверхэкспрессия LNX1 в эпителиальных клетках MDCK вызывала резкое удаление CLAUDIN из плотных контактов, тогда как другие компоненты плотных контактов не затрагивались. Сверхэкспрессия LNX1 также вызывала дефекты в морфологии плотных контактов и неблагоприятно влияла на функцию эпителиального барьера. LNX1 был способен убиквитинировать CLAUDIN-1, -2 и -4, а LNX1-опосредованное убиквитинирование CLAUDIN-1 в клетках MDCK усиливалось в присутствии ингибитора лизосом хлорохина. Это указывает на то, что перераспределение CLAUDIN при сверхэкспрессии LNX1 является следствием запускаемого убиквитинированием эндоцитоза и последующей лизосомальной деградации. В целом это исследование подчеркивает потенциал LNX1 в отношении мощной регуляции CLAUDIN в плотных соединениях, хотя существенная оговорка заключается в том, что этот вывод в значительной степени основан на сверхэкспрессии LNX1, и поэтому необходимо изучить степень этой регуляции на физиологических уровнях экспрессии LNX1/2.

JAM4 является членом суперсемейства иммуноглобулинов молекул адгезии, локализующихся в плотных контактах. Было показано, что JAM4 взаимодействует через свой карбоксильный концевой PDZ-связывающий мотив с PDZ2 LNX1, и было замечено, что LNX1 частично ко-локализуется с JAM4 и другими компонентами плотных контактов в эпителиальных клетках [39]. Было показано, что LNX1p70, в котором отсутствует каталитический домен RING, способствует эндоцитозу JAM4, и этот эффект зависел от присутствия NUMB. Кроме того, было показано, что LNX1, NUMB и JAM4 образуют трехчастный комплекс, что приводит к модели, согласно которой LNX1 действует как каркас для связи NUMB и JAM4, тем самым способствуя эндоцитозу JAM4 независимо от LNX1-опосредованного убиквитинирования NUMB.

CAR, подобный JAM4, является членом суперсемейства иммуноглобулинов, который может взаимодействовать с LNX1 через его цитоплазматический хвост [52]. CAR назван на основании того, что он является рецептором как для вируса Коксаки, так и для аденовируса, но его нормальная функция, по крайней мере частично, связана с поддержанием целостности плотных контактов, где он может действовать как гомофильная молекула адгезии [54,55]. Было показано, что цитоплазматический хвост CAR связывается как с LNX1, так и с LNX2 через PDZ2 [30,52]. При совместной экспрессии с CAR LNX1 рекрутировался в межклеточные соединения, где он локализовался совместно с CAR. In vivo оба белка CAR и LNX2 присутствуют в нескольких тканях эмбриональных мышей 16,5 дня, и, в частности, коэкспрессия обоих белков была отмечена в подмножестве кровеносных сосудов [30]. Белки CAR и LNX1/2 были обнаружены в сперматозоидах из семенников мышей, где LNX2, но не LNX1, локализовался совместно с CAR в акросоме [36]. Демонстрация совместной локализации эндогенного белка LNX2 с CAR in vivo является основным преимуществом этих исследований, но функциональные последствия взаимодействия белков LNX1/2 с CAR либо в эпителиальных клетках, либо в сперматозоидах еще предстоит установить. Примечательно, что мыши, лишенные LNX2, по-видимому, имеют нормальную фертильность, что позволяет предположить, что LNX2 в любом случае не является абсолютно необходимым для развития сперматозоидов и оплодотворения [13]. Точно так же нулевая мутация LNX2 не влияла на репродуктивную функцию у рыбок данио [32].

Эти исследования позволяют предположить, что белки LNX1/2 могут участвовать в формировании или ремоделировании плотных контактов в эпителиальных клетках. Это может иметь значение в контексте ЕМТ, которые возникают в процессе развития и также способствуют развитию опухоли и метастазированию [39]. Интересно, что LNX1, как было показано, делает эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек более чувствительными к EMT, индуцированному TGF-β, эффект, который не зависит от активности убиквитинлигазы E3 [53]. Экспрессия LNX1 усиливала индуцированное TGF-β снижение транскрипции эпителиального маркера E-кадгерина и повышение активности виментина. Кроме того, клетки, экспрессирующие LNX1, показали повышенную скорость миграции. Эти находки иллюстрируют др. способ, которым белки LNX1/2 могут модулировать функцию эпителиальных клеток.

LNX2 также связывается с ERC2, и как LNX1, так и LNX2 могут связываться с ERC1 [13]. LNX1p80 может убиквитинировать ERC2 [14], хотя LNX2 может с большей вероятностью играть эту роль в синапсах, поскольку LNX1p80 не экспрессируется в ЦНС.

Протеомный анализ интерактома LNX1 выявил взаимодействие LNX1 с белками LIPRIN-α [13,14]. Это взаимодействие не характерно для LNX2 и зависит от карбоксиконцевого мотива –YSC LIPRIN-α1. LIPRIN-α1 является субстратом для убиквитинирования с помощью LNX1p80, и неожиданно экспрессируемый нейронами LNX1p70, в котором отсутствует каталитический RING-домен, способен способствовать убиквитинированию LIPRIN-α1, возможно, за счет рекрутирования другой убиквитинлигазы E3 [14]. В любом случае убиквитинирование LIPRIN-α1 с помощью LNX1 в HEK293 не вызывали значительного изменения уровней белка LIPRIN-α1, что позволяет предположить, что LNX1 не нацелен на протеосомную или лизосомную деградацию LIPRIN-α1, по крайней мере, в этом контексте. Т.о., хотя и ERCs, и LIPRIN-αs являются субстратами для убиквитинирования белками LNX1/2, функциональные последствия этого еще предстоит выяснить.

Также сообщалось, что ряд других белков, которые играют важную роль в формировании и функционировании синапсов, взаимодействуют с белками LNX1/2. К ним относятся MYCBP2 (PAM/HIGHWIRE/RPM-1), хорошо известный регулятор образования синапсов [14] и CASPR2, который регулирует созревание и функцию ГАМКергических и дофаминергических синапсов [57], хотя его взаимодействие с LNX1/2 было изучено. характеризуется в контексте нейрогенеза [45]. Белки, которые регулируют пресинаптические функции, могут быть хорошими кандидатами на участие в фенотипе, связанном с тревогой, наблюдаемом у мышей LNX1/LNX2 DKO (см. ниже) [13].

система. Было обнаружено, что ERBB2 взаимодействует с областью домена PDZ LNX1, и эндогенный ERBB2 может ко-иммунопреципитироваться с LNX1 из лизата головного мозга мыши [33]. Иммуноокрашивание на LNX1 в периферической нервной системе показало поразительную локализацию LNX1 в перисинаптических шванновских клетках в нервно-мышечных соединениях с небольшим окрашиванием или отсутствием окрашивания в миелинизирующих шванновских клетках вдоль двигательных аксонов. Передача сигналов от происходящего из аксона лиганда ERBB2 нейрегулина способствует дифференцировке миелинизирующих шванновских клеток. Специфическая локализация LNX1 в персисинаптических шванновских клетках позволяет предположить, что он может играть роль в модуляции передачи сигналов нейрегулина/ERBB2 для установления и/или поддержания их немиелинизирующего статуса. По-видимому, изоформа LNX1p80, содержащая RING-домен, присутствует в перисинаптических шванновских клетках [20], однако о том, может ли LNX1 убиквитинировать ERBB2, не сообщалось. Тем не менее, очень ограниченная локализация белка LNX1 интригует, поскольку известно очень мало маркеров, специфичных для перисинаптических шванновских клеток.

Взятые вместе, эти результаты предполагают, что, по крайней мере, при сверхэкспрессии LNX1 и LNX2 могут вызывать убиквитинирование CD8-α, тем самым запуская его эндоцитоз и нацеливая на лизосомную деградацию. Пока 9мРНК 0921 Lnx1 и Lnx2 была обнаружена в очищенных Т-клетках, уровни белков LNX1 или LNX2 не оценивались и, вероятно, они значительно ниже, чем достигаются при гетерологичной экспрессии. Поэтому будет важно показать, что эндогенные уровни белков LNX1/2 в Т-клетках могут влиять на уровни CD8-α и/или субклеточную локализацию, возможно, путем изучения Т-клеток в условиях нокдауна LNX1/2 или потери функции.

В нескольких сообщениях описывается, что LNX1 частично локализован в ядре [31, 58, 59], и LNX1 участвует в контроле клеточного цикла и модуляции транскрипции [53, 59, 60]. Эти наблюдения указывают на функции LNX1 в ядре.

Ски-взаимодействующий белок (SKIP/SNW1) был идентифицирован в двухгибридном скрининге дрожжей с использованием PDZ1 LNX1 в качестве приманки [61]. Используя экзогенную экспрессию обоих белков, взаимодействие было подтверждено коиммунопреципитацией, и оба белка были обнаружены в ядре. SKIP/SNW1 функционирует как регулятор транскрипции, который может модулировать транскрипцию, связанную с несколькими сигнальными путями. Хотя взаимодействие SKIP-LNX1 далее не охарактеризовано, интересно отметить, что SKIP посредством взаимодействия с внутриклеточным доменом NOTCH играет роль в сборке комплексов активации транскрипции NOTCH [62]. Это указывает на возможный механизм, с помощью которого LNX1 может регулировать передачу сигналов NOTCH независимо от NUMB.

Армбрустер и др. [58] описали взаимодействие LNX1 с ядерным белком NP9 эндогенного ретровируса К человека. NP9 представляет собой белок из 74 аминокислот, который преимущественно экспрессируется в опухолях, но функциональная значимость его взаимодействия с LNX1 еще предстоит определить. Описано также взаимодействие фактора транскрипции HOXA1 мыши с LNX2 [63]. Эта ассоциация была обнаружена с помощью двухгибридного скрининга дрожжей и подтверждена коиммунопреципитацией и бимолекулярной флуоресцентной комплементацией в культивируемых клетках, но что касается NP9, функциональное значение взаимодействия неизвестно.

PDZ-связывающая киназа (PBK/TOPK) — еще один ядерный белок, для которого было показано взаимодействие с LNX1 [9,15,18]. PBK функционирует как митоген-активируемая протеинкиназа-киназа, которая может подавлять белок-супрессор опухоли p53 и активируется при многих видах рака человека [64,65]. PBK можно коиммунопреципитировать с LNX1, используя экзогенную экспрессию обоих белков [18]. В отдельном исследовании было показано, что PBK убиквитинируется с помощью LNX1, что вызывает его протеасомно-зависимую деградацию [9]. ]. Нокдап экспрессии LNX1 в клетках HEK293T с помощью siRNA приводил к повышению уровней PBK и усилению клеточного роста. И наоборот, сверхэкспрессия LNX1 снижала уровни PBK и замедляла рост клеток. Кроме того, нокдаун LNX1 сенсибилизирует клетки к доксорубицин-индуцированному апоптозу, в то время как сверхэкспрессия LNX1 защищает их [9]. Вместе эти данные свидетельствуют о том, что убиквитинирование с помощью LNX1 может смягчить ростостимулирующие и антиапоптотические эффекты PBK, нацеливая его на протеасомную деградацию.

Кроме того, экспрессия LNX1 вызывала снижение уровней конститутивно активной формы c-SRC. c-SRC способен фосфорилировать как полноразмерный LNX1, так и амино-концевой фрагмент LNX1, лишенный доменов PDZ, хотя функциональное значение фосфорилирования LNX1 неясно. Таким образом, c-SRC и LNX1 могут взаимно регулировать друг друга, при этом LNX1 потенциально нацеливается на активированный c-SRC для протеасомной деградации.

Чжэн и др. [59]. обнаружили взаимодействие LNX1-PDZ1 с RHO-C — членом суперсемейства малых ГТФаз, играющих ключевую роль в регуляции актинового цитоскелета. Они обнаружили, что LNX1/2 рекрутирует RHO-C в ядро ​​и что RHO-C может обратить вспять опосредованное LNX1 усиление транскрипционной активности AP-1, хотя механизмы, лежащие в основе этих эффектов, не были исследованы. Гуо и др. [9] описали белок кластерной области точки разрыва (BCR) в качестве субстрата для убиквитинирования с помощью LNX1. BCR представляет собой RHOGAP (белок, активирующий RHO GTPase) для малых GTPases RAC1 и CDC42. Экспрессия LNX1 вызывала снижение уровней белка BCR, которое могло быть обращено вспять протеасомным ингибитором, предполагая, что убиквитинирование с помощью LNX1 нацелено на деградацию BCR. Уолтинг и др. описывают несколько других цитоплазматических сигнальных белков, которые связываются с LNX1, включая серин/треонинкиназы PAK6 и PKCα, RHOGEF (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов RHO) PLEKHG5 и нерецепторную тирозинкиназу TYK2 [18]. Также было описано взаимодействие LNX1 с белком опухолевого антигена MAGE-B18, и сайт взаимодействия на LNX1 был картирован в области между доменами ZnF/RING и первым доменом PDZ [66]. Однако эти взаимодействия не были дополнительно охарактеризованы. Наконец, протеомный анализ идентифицировал заякоривающий белок A-киназы AKAP13 и членов семейства TRIM убиквитинлигазы E3 (MID2/TRIM1 и TRIM27) в интерактоме LNX1 [14].

Из приведенных выше примеров ясно, что LNX1 обладает способностью взаимодействовать с ключевыми компонентами внутриклеточных сигнальных путей и в некоторых случаях убиквитинировать их. В дальнейшем будет интересно определить, в каких клеточных контекстах in vivo эти взаимодействия и потенциальное модулирующее влияние белков LNX1/2 на клеточную передачу сигналов имеют значение.

Единственная зарегистрированная иммунологическая аномалия трудно согласуется с тем фактом, что у этих мышей элиминируются только нейрональные изоформы LNX1.

Затем в моей лаборатории была получена мышь с нокаутом LNX2 [13,20]. Поскольку эта мышь не проявляла какого-либо явного фенотипа, ее скрещивали с линией LNX1 ^{экзон3-/-} , упомянутой выше, для получения мышей с двойным нокаутом (DKO) LNX1/LNX2, у которых LNX2 полностью элиминируется во всех тканях, в то время как потеря Ожидается, что LNX1 будет ограничен изоформами p70 и p62 LNX1, содержащими экзон 3, в ЦНС. Таким образом, эти мыши представляют собой модель потери функции для изучения нейронных функций LNX1 и LNX2 млекопитающих. Мыши LNX1/LNX2 DKO жизнеспособны, здоровы и плодовиты и не имеют серьезных нейроанатомических дефектов [13]. Корковая организация и слоистость кажутся нормальными, что позволяет предположить, что общие процессы нейрогенеза и дифференцировки нейронов существенно не нарушены. Уровни белка NUMB в лизатах головного мозга не изменились, а развитие нейрогенной СВЗ, включая дифференцировку эпендимальных клеток, казалось нормальным. Это указывает на то, что в то время как активация LNX2 в Gli3 ^-/- мышей были связаны со сниженными уровнями NUMB и аномалиями в формировании SVZ [28] (см. выше), экспрессия LNX2 во время нормального развития, по-видимому, не влияет на функцию NUMB при формировании SVZ. Кроме того, не наблюдалось никаких дефектов клеточной организации в мозжечке мышей LNX1/LNX2 DKO, области с заметной экспрессией мРНК Lnx1 и Lnx2 .

При поведенческом тестировании мышей LNX1/LNX2 DKO показали нормальную обучаемость, двигательную и сенсорную функции [13]. Координация движений и обучение двигательным навыкам не были нарушены по результатам теста с вращающимся стержнем, несмотря на то, что 9мРНК 0921 Lnx1 и Lnx2 экспрессируются в моторной коре, спинном мозге и мозжечке — областях, которые участвуют в двигательной функции [6,20]. Основным выводом поведенческого анализа было то, что мыши LNX1/LNX2 DKO демонстрировали сниженное поведение, связанное с тревогой, в определенных поведенческих парадигмах (открытое поле и приподнятый крестообразный лабиринт), но не в других (светло-темный ящик) [13]. Эти тесты можно рассматривать как измеряющие перекрывающиеся, но частично различные аспекты поведения, связанного с тревогой. Таким образом, сниженное тревожное поведение, наблюдаемое у мышей DKO, по-видимому, является очень специфическим фенотипом, который наблюдается только в подмножестве парадигм тестирования, связанных с тревогой. В настоящее время молекулярные механизмы и дефект нейронной схемы, которые могут лежать в основе этого фенотипа, остаются неясными. Хотя уровни NUMB в общем лизате головного мозга кажутся неизменными, потеря белков LNX1/2 может изменять уровни NUMB ограниченным в пространстве или во времени образом. В качестве альтернативы, другие аспекты функции NUMB, такие как его субклеточная локализация, могут быть нарушены, не влияя на общий уровень NUMB. Однако, учитывая, что у мышей LNX1/LNX2 DKO отсутствуют очевидные аномалии, связанные с NUMB, необходимо рассмотреть возможность того, что их сниженное поведение, связанное с тревогой, может быть следствием потери взаимодействия LNX1 и/или LNX2 с белками, отличными от NUMB. Кандидаты на эту роль включают взаимодействующие белки с известными синаптическими или нейронными сигнальными функциями, такие как составляющие пресинаптической активной зоны ERC1, ERC2 и LIPRIN-αs, а также FCHSD2 (гомолог нервного крушения), SRGAP2, SYNGAP1 и EPHA7 (см. Таблицу 1). ). В будущем, мы надеемся, будут выяснены молекулярные механизмы и области мозга, лежащие в основе этой неожиданной функции белков LNX1/2 в регуляции поведения, связанного с тревогой.

Единственным другим важным фенотипом, наблюдаемым у этих LNX1/2 DKO, было то, что они весили примерно на 10% меньше, чем животные дикого типа во взрослом возрасте [13]. Эта разница в весе стала очевидной в возрасте отъема. Хотя эта разница в весе может быть вызвана нервной аномалией, влияющей, например, на аппетит или физические упражнения, она также может быть следствием потери LNX2 за пределами ЦНС у этих мышей. LNX2 играет роль в развитии поджелудочной железы у рыбок данио (см. ниже) [32]. Аномальная функция поджелудочной железы, вероятно, может влиять на увеличение веса, хотя роль LNX2 в кишечнике или в регуляции некоторых аспектов метаболизма также может быть ответственной. Интересно, что полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) связало LNX2 на прибавку в весе у крупного рогатого скота [67], а в другом исследовании LNX2 был идентифицирован как связанный с ростом локус количественных признаков у китайского мохнатого краба [68]. Более тщательный анализ функции органов за пределами ЦНС может прояснить причину снижения веса, наблюдаемого у мышей LNX1/2 DKO.

Использование lnx2b антисмысловых morpholinos, первоначально было замечено, что истощение Lnx2b у эмбрионов рыбок данио на ранних стадиях приводит к чрезмерной дорсализации, как было установлено при исследовании нескольких дорсо-вентральных маркеров [69]. Было показано, что Lnx2b взаимодействует с Bozozok (BOZ), доменом гомеобокса, содержащим белок, который способствует эмбриональной дорсализации и важен для формирования передне-заднего нейрального паттерна. Было показано, что опосредованное Lnx2b убиквитинирование BOZ запускает его деградацию через протеасомы. Сверхэкспрессия Lnx2b вызывала эмбриональные дефекты, включая переднюю хорду и пороки развития переднего мозга, напоминающие bozozok мутаций потери функции и может противодействовать дорсализации, вызванной гиперэкспрессией BOZ. Более того, когда избыточная экспрессия BOZ комбинировалась с истощением Lnx2b, эктопическая экспрессия goosecoid , ключевого регулятора дорсально-вентрального паттернирования, наблюдалась в презумптивной эктодерме [70]. Взятые вместе, эти данные поддерживают модель, согласно которой Lnx2b материнского происхождения противодействует функции BOZ во время гаструляции в эмбриональном развитии рыбок данио, нацеливая его на протеасомную деградацию. Как следствие этого сдерживающего эффекта на BOZ, Lnx2b предотвращает экспансию экспрессии генов дорсального организатора в эктодермальные ткани и, таким образом, играет существенную роль в формировании дорсо-вентрального паттерна.

Также была показана отчетливая роль Lnx2b в модуляции экспрессии каудального гомеобоксного гена cdx4 во время эмбриогенеза рыбок данио [71]. Cdx/каудальные факторы транскрипции, включая Cdx4, функционируют в формировании паттерна каудальных эмбриональных структур. Экспрессия Cdx4 репрессируется с помощью Tcf3 в отсутствие передачи сигналов Wnt, тогда как регулятор транскрипции E4f1, как было показано, дерепрессирует cdx4 . Lnx2b может взаимодействовать с E4f1, но способствует репрессии cdx4 — противодействие действию E4f1. В то время как Lnx2b может убиквитинировать E4f1 в клеточных анализах убиквитинирования, это не приводит к деградации E4f1, и его убиквитинлигазная активность E3 не требуется для противодействия дерепрессии cdx4 с помощью E4f1. Таким образом, взаимодействия Lnx2b с E4f1 оказывается достаточно для модуляции репрессионного комплекса Tcf3 на промоторе cdx4 , хотя взаимодействия Lnx2b с другими компонентами комплекса могут играть роль.

Третья функция белков Lnx2 и -2b во время развития рыбок данио также была обнаружена Dawid et al. [32]. В этом исследовании была выявлена ​​дублирующая роль Lnx2b и Lnx2 (Lnx2a) в дифференцировке экзокринных клеток в поджелудочной железе. Эмбрионы, в которых экспрессия как Lnx2, так и Lnx2b была нарушена, или эмбрионы, экспрессирующие предполагаемую доминантно-негативную форму Lnx2 без домена RING, имели заметную потерю экзокринных клеток поджелудочной железы, что оценивалось по экспрессии Ptf1a 9.0930 фактор транскрипции, необходимый для дифференцировки этих клеток. Другие экзокринные маркеры, такие как трипсин, также были резко снижены, в то время как дифференцировка эндокринных клеток, по-видимому, не пострадала. Специфичность этого фенотипа связана с экспрессией lnx2 мРНК в вентральном зачатке поджелудочной железы, из которого происходят экзокринные клетки, но не в дорсальном зачатке, из которого возникают эндокринные клетки. Механизм, лежащий в основе этого фенотипа, по-видимому, включает LNX2/2b-опосредованную регуляцию передачи сигналов Notch через Numb, основываясь на наблюдениях, что нокдаун Numb существенно спасает фенотип и что повышенные уровни Numb и снижение передачи сигналов Notch наблюдались в клетках поджелудочной железы эмбрионов, экспрессирующих доминантный отрицательный Lnx2. Предполагается, что дестабилизация Numb с помощью Lnx2 и Lnx2b способствует передаче сигналов Notch в клетках, происходящих из вентральных зачатков, что, по-видимому, важно для спецификации и/или пролиферации популяции экзокринных клеток-предшественников [32].

Вместе эти исследования на модели рыбок данио представляют собой наилучшее механистическое описание функции белка LNX1/2 in vivo. Ключевой вопрос заключается в том, являются ли эти функции общими для других линий, особенно у плацентарных млекопитающих, у которых отсутствует LNX2b. Отсутствие четкого ортолога Bozozok у млекопитающих указывает на то, что эта функция белков Lnx в очень раннем формировании эмбрионального паттерна может быть специфичной для рыб. Напротив, Ro и Dawid [71] продемонстрировали, что человеческие LNX1 и LNX2 могут взаимодействовать с человеческим E4F1 и убиквитинировать его, указывая на потенциально более широкую роль семейства LNX1/2 в модуляции функции E4F1 помимо рыбок данио. Это и вопрос о том, играют ли LNX2 и/или LNX1 роль в модуляции передачи сигналов NOTCH во время развития поджелудочной железы млекопитающих, таким образом, являются важными темами для будущих исследований.

» data-legacyid=»sec8-1″> Потенциальная роль LNX1 в опухолях головного мозга, контроле клеточного цикла и злокачественной трансформации

В ряде сообщений подчеркивается измененная экспрессия LNX1 в контексте опухолей головного мозга, хотя в большинстве случаев причинная роль LNX1 в развитии онкогенеза не была продемонстрирована . Снижение экспрессии мРНК LNX1 было отмечено в глиомах по сравнению со здоровой тканью головного мозга [71], хотя это может отражать тот факт, что мРНК LNX1 и LNX2 экспрессируются преимущественно в нейронах [20] и, как таковые, присутствуют. на более низких уровнях в глиомах, происходящих из глии. Напротив, другие сообщения демонстрируют амплификацию хромосомной области (4q12), содержащей ген LNX1 в опухолях головного мозга и ксенотрансплантатах остеосаркомы [72–74]. Следует отметить, однако, что эта область содержит ряд генов, кодирующих рецепторную тирозинкиназу, потенциально способствующую развитию рака (c- KIT, PDGFR-α и VEGFR2 ), и поэтому амплификация LNX1 может быть случайной. Сообщалось о нескольких случаях специфической амплификации LNX1 [73] и обнаружении некоторых миссенс-мутаций LNX1 [72], однако сверхэкспрессия LNX1 на уровне мРНК или белка в этих исследованиях не была показана. Чжэн и др. (2011) [60] подчеркнули потенциальную роль LNX1 как регулятора клеточного цикла. Нокдаун 9Экспрессия мРНК 0921 LNX1 в клетках НЕК с использованием миРНК приводила к остановке клеточного цикла и вызывала изменения уровней экспрессии нескольких генов, связанных с раком. Ни и др. [53] сообщили, что сверхэкспрессия LNX1 может способствовать индуцированной TGF-β EMT в культивируемых эпителиальных клетках, активность, которая не требует активности убиквитинлигазы LNX1 E3. Это представляет собой еще один потенциальный механизм, с помощью которого LNX1 может способствовать образованию опухолей. Однако в отсутствие данных, демонстрирующих повышенную экспрессию LNX1 мРНК и, в частности, белок LNX1 в опухолях, вопрос о том, действительно ли LNX1 способствует раковому фенотипу in vivo , остается неясным, и необходимы дополнительные доказательства, чтобы продемонстрировать убедительную причинную роль LNX1 в опухолях головного мозга.

Ген человека LNX2 картируется на хромосоме 13q12.2 — области, которая часто амплифицируется при КРР. Изучая гены, которые амплифицируются в этой хромосомной области, Camps et al. [34] найдено LNX2 мРНК сверхэкспрессируется при КРР по сравнению со слизистой оболочкой нормальной толстой кишки, а также в клеточных линиях КРР. Кроме того, было показано, что нокдаун LNX2 с использованием siRNA снижает жизнеспособность клеточных линий CRC и индуцирует апоптоз. Используя полногеномное профилирование экспрессии, они наблюдали дисрегуляцию 680 генов при подавлении LNX2 в клеточной линии CRC (SW480), которая демонстрирует амплификацию хромосомы 13. Экспрессия множественных генов-мишеней как сигнальных путей NOTCH, так и WNT/β-catenin была заметно снижена, и изменения вышестоящих компонентов этих путей были отмечены как на уровне мРНК, так и на уровне белка. В частности, TCF7L2, фактор транскрипции, который является основным эффектором передачи сигналов WNT, и многие из его генов-мишеней подавлялись в LNX2 нокдаун-клетки. Точно так же уровни NOTCH и лиганда NOTCH JAG1, а также нескольких генов-мишеней NOTCH были значительно снижены. Таким образом, LNX2 обладает способностью одновременно регулировать два сигнальных пути, которые, как известно, играют решающую роль в онкогенезе CRC. Неожиданно снижение уровня белка NUMB наблюдалось при нокдауне LNX2 — противоположное тому, что можно было бы ожидать от NUMB в качестве субстрата для LNX2-опосредованного убиквитинирования и ингибитора передачи сигналов NOTCH. Таким образом, наблюдаемые изменения в передаче сигналов NOTCH нельзя объяснить просто тем, что LNX2 модулирует уровни NUMB. Тем не менее, результаты предполагают надежную модель, согласно которой избыточная экспрессия LNX2 является следствием 9Амплификация гена 0921 LNX2 способствует передаче сигналов NOTCH и WNT/β-катенина, что стимулирует пролиферацию клеток и предотвращает апоптоз в клетках CRC [34].

В более позднем исследовании LNX1 также был вовлечен в CRC [35]. Здесь авторы наблюдали, что мРНК и белок LNX1 подавлялись в популяции предполагаемых раковых стволовых клеток (клетки боковой популяции), выделенных из клеточной линии CRC HT29. Предполагается, что раковые стволовые клетки в опухолях дают клетки с высокопролиферативным и инвазивным фенотипом. 9Нокдаун 0921 LNX1 увеличивал количество раковых стволовых клеток и приводил к образованию большего количества колоносфер в анализах с крайне ограниченным разведением, а также большему количеству опухолей у мышей, которым вводили LNX1 нокдаун клеток HT29. Это предполагает, что LNX1 является негативным регулятором стволовости рака при CRC. В поисках механизма этого эффекта авторы исследовали белки, взаимодействующие с LNX1, и обнаружили, что нокдаун CAR, известного лиганда LNX1 [52], вызывает уменьшение количества раковых стволовых клеток в той же системе. Нокдаун LNX1 приводит к повышению уровня белка CAR, что позволяет предположить, что CAR может быть вовлечен в опосредование эффекта LNX1 на стволовость рака, хотя механизм, с помощью которого LNX1 регулирует уровни CAR, и участвует ли он в LNX1-опосредованном убиквитинировании CAR, не изучался. Наконец, это исследование показало, что тамоксифен увеличивает экспрессию генов LNX1 и может ингибировать образование колоносферы в клетках HT29. В целом эти результаты свидетельствуют о том, что LNX1 может действовать как супрессор опухоли и что активация экспрессии LNX1 может представлять собой новую терапевтическую стратегию для негативной регуляции стволовости рака при CRC.

Интересно, что в предыдущем исследовании раковых стволовых клеток при глиобластоме сообщалось, что мРНК LNX1 активируется в CD133- по сравнению со стволовыми клетками CD133+, что позволяет предположить, что участие LNX1 в формировании стволовых клеток рака может быть неспецифическим для CRC [75]. . Кроме того, GWAS идентифицировал однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в промоторной области LNX2 , который был связан с повышенной восприимчивостью к диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме [76], а другой GWAS связал SNP в гена LNX2 к дифференциальному ответу лимфобластоидных клеток на химиотерапевтический препарат цитозинарабинозид [43]. Эти исследования намекают на возможную роль LNX2 в гематологических опухолях.

Авторы предполагают, что 9Экспрессию 0921 LNX1/2 можно использовать в качестве прогностического биомаркера у пациентов с Ку-лихорадкой. Эти сообщения, наряду с ранее обсуждавшимся взаимодействием белков LNX1/2 с CD8 [29], предполагают, что белки LNX1/2 могут модулировать иммунный ответ в определенных контекстах.

» data-legacyid=»sec8-1-3″> Ассоциации генов LNX1/2 при различных заболеваниях

Дифференциальная экспрессия LNX2 Экспрессия мРНК в плацентарной ткани связана с преэклампсией во время беременности [79], в то время как исследование ассоциации в масштабах всего эпигенома выявило сайт CpG в пределах 9Ген 0921 LNX2 гипометилирован у курильщиков [80]. Функциональное значение этих результатов еще предстоит установить.

Два десятилетия исследований выявили множество потенциальных функций белков LNX1/2, в основном основанных на их способности взаимодействовать со многими партнерами по связыванию (рис. 2 и таблица 1). Однако физиологическое значение большинства этих предполагаемых функций еще предстоит подтвердить in vivo (за заметным исключением исследований белков Lnx1/2 рыбок данио). Хотя наше понимание некоторых основных аспектов работы LNX1/2 все еще неполное, оно улучшается. В настоящее время установлено, что уровни белка LNX1/2 жестко регулируются. Мы начинаем понимать дифференциальные функции LNX1, LNX2 и LNX2b, а также нейрональные и ненейрональные изоформы LNX1. В последние несколько лет появилось фантастическое структурное понимание механизмов активности убиквитинлигазы LNX1/2. Интерактом LNX1/2 был тщательно исследован с использованием множества взаимодополняющих подходов. Были опубликованы анализы потери функции белков LNX1/2 млекопитающих как на клеточных, так и на мышиных моделях. Многие части головоломки встают на свои места.

Вооружившись этими знаниями и новыми доступными исследовательскими инструментами, исследователи в этой области могут с оптимизмом смотреть на то, как собрать воедино больше кусочков этой головоломки. Доступные в настоящее время и недавно созданные мыши с нокаутом LNX1 и LNX2 могут быть использованы для изучения значения предполагаемых функций белков LNX1/2 in vivo. Молекулярная основа тонких фенотипов, уже наблюдаемых у мышей, лишенных белков LNX1 и LNX2 в ЦНС, может быть проанализирована более точно. Поколение мышей, лишенных как LNX1, так и LNX2 во всех тканях, прояснит предполагаемую роль белков LNX1/2 в иммунной функции и костном гомеостазе и позволит изучить роль белков LNX1/2 в дифференцировке поджелудочной железы у млекопитающих. Дальнейшие структурные исследования, как мы надеемся, выявят структуры полноразмерных белков LNX1/2 и/или структуры комплексов LNX: субстрат. Также потребуются трансляционные исследования, чтобы выявить ассоциации белков LNX1/2 с заболеваниями, особенно при CRC, где участвуют как LNX1, так и LNX2. Эти исследования определят, стоит ли рассматривать белки LNX1/2 в качестве потенциальных мишеней для лекарственных средств, особенно по мере разработки методов ингибирования как убиквитинлигазы E3, так и взаимодействия домена PDZ с малыми молекулами [81–83].

Автор заявляет об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.

 

• BCR

  breakpoint cluster region protein

 

• BOZ

  Bozozok

 

• CAR

  coxsackievirus and adenovirus receptor

 

• CASPR4

  contactin-associated protein-4

 

• CNS

  центральная нервная система

 

• CRC

  colorectal cancer

 

• DKO

  double knockout

 

• EMT

  epithelial to mesenchyme transition

 

• GWAS

  genome-wide association study

 

• JAM

  junctional adhesion molecule

 

• JNK

  c-Jun N-концевая киназа

 

• LNX

  лиганд белка X NUMB

 

• M-CSF

  колониестимулирующий фактор макрофагов0911

 

• MDCK

  Madin-Darby Canine Kidney cells

 

• MUPP1

  multiple PDZ domain containing protein-1

 

• NF-κB

  nuclear factor kappa B

 

• PBK

  PDZ-binding kinase

 

• PDB

  Protein Data Bank

 

• PDZ

  PSD95, DLGA, ZO-1

 

• PDZRN

  PDZ and RING

 

• PTB

  phosphotyrosine binding

 

• RANKL

  receptor activator of nuclear factor kappa B ligand

 

• RING

  really interesting new gene

 

• SKIP

  Ski interacting protein

 

• SHC

  Src гомология 2 домен-содержащий

 

• SNP

  однонуклеотидный полиморфизм

 

• СВЗ

  субвентрикулярная зона

 

• TGF-β

  fransforming growth factor β

 

• ZnF

  zinc finger motif

1

Flynn

M.

,

Saha

O.

and

Young

P.

(

2011

)

Молекулярная эволюция семейства генов LNX

.

BMC Evol. биол.

11

,

235

https://doi.org/10.1186/1471-2148-11-235

[В паблике]

2

de bie

P.

и

Ciechanover

A.

(

2011

)

aRegINITINIT механизмы

.

Гибель клеток Отличие.

18

,

1393

–

1402

https://doi. org/10.1038/cdd.2011.16

[В паблике]

3

Дхо

ЮВ

,

Джейкоб

С.

,

Вольтинг

К.Д.

,

Французский

М.Б.

,

Роршнайдер

Л.Р.

и

McGlade

CJ

(

1998

)

Онемевший фосфотирозин-связывающий домен млекопитающих. Характеристика специфичности связывания и идентификация нового белка связывания numb, содержащего домен PDZ, LNX

.

J. Biol. хим.

273

,

9179

–

9187

https://doi.org/10.1074/jbc. 273.15.9179

[В паблике]

4

Наяк

Д.

и

Sivaraman

J.

(

2015

)

Структурная основа незаменимой роли уникального мотива цинкового пальца в повсеместном распространении LNX2

11 .

Онкотарджет

6

,

34342

–

34357

https://doi.org/10.18632/oncotarget.5326

[В паблике]

5

Наяк

Д.

и

Sivaraman

J.

(

2018

)

Структура LNX1: UBC13249991111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111119НИНСКИЙ ЭКСПОРТИТЕЛЬ111111111111111111911 гг. Раскрывает роль дополнительных мотива для E3 LIGASE LIGASE.

Дж. Мол. биол.

430

,

1173

–

1188

https://doi.org/10.1016/j.jmb.2018.02.016

[В паблике]

6

Рис

Д.С.

,

Норткатт

Г.М.

и

Kurschner

C.

(

2001

)

Белки семейства Lnx функционируют как молекулярные каркасы для белков семейства Numb

912.

Мол. Клетка. Неврологи.

18

,

525

–

540

https://doi.org/10.1006/mcne.2001.1024

[В паблике]

7

Duret

L.

,

Chureau

C.

,

Samain

S.

,

Weissenbach

J.

and

Avner

P.

(

2006

)

Ген РНК Xist развился у плацентарных путем псевдогенизации гена, кодирующего белок

.

Наука

312

,

1653

–

1655

https://doi.org/10.1126/science.1126316

[В паблике]

8

Мукерджи

М.

,

Чоу

С.Я.

,

Yusoff

P.

,

Seetharaman

J.

,

,

Sinniah

S.

et al

(

2012

)

Структура нового связывающего фосфотирозин домена в Hakai, нацеленного на Е-кадгерин

.

EMBO J.

31

,

1308

–

1319

https://doi.org/10.1038/emboj.2011.496

[В паблике]

9

,

Песня

Е.

,

,

Ван

Х.

9 , 19094

, 9124

Shao

C.

et al

(

2012

)

Стратегия протеомики для идентификации субстратов LNX, убиквитинлигазы Е3, содержащей домен PDZ 92 191 90 90

J. Proteome Res.

11

,

4847

–

4862

https://doi.org/10.1021/pr300674c

[В паблике]

10

,

Ли

Нержавеющая сталь

и

McGlade

CJ

(

2004

)

Новое взаимодействие доменов PTB-PDZ опосредует убиквитинирование изоформы 9291 Numb у млекопитающих.

J. Biol. хим.

279

,

20807

–

20815

https://doi.org/10.1074/jbc.M3113

[В паблике]

11

,

Макгилл

Массачусетс

,

Дермер

М.

,

Дхо

ЮВ

,

Вольтинг

К.Д.

и

MCGLADE

C.J.

(

2002

)

LNX FUNCTIONS в качестве DEBITININATION LIGASE

.

EMBO J.

21

,

93

–

102

https://doi.org/10.1093/emboj/21.1.93

[В паблике]

12

Хекстра

Д.Р.

,

Белый

К.И.

,

Socolich

M.A.

,

Henning

R.W.

,

Srajer

V.

and

Ranganathan

R.

(

2016

)

Белковая механика, стимулируемая электрическим полем

.

Природа

540

,

400

–

405

https://doi.org/10.1038/nature20571

[В паблике]

13

Ленихан

Дж.А.

,

Саха

О.

,

Хаймер-МакГинн

В.

,

Крайан

Дж. Ф.

,

Фэн

Г.

и

Янг

П.В.

(

2017

)

Снижение поведения, связанного с тревогой, но, по-видимому, невозмущенная функция NUMB у лиганда белка NUMB-X (LNX) 1/2 мышей с двойным нокаутом

.

Мол. Нейробиол.

54

,

8090

–

8109

https://doi.org/10.1007/s12035-016-0261-0

[В паблике]

14

Ленихан

Дж.А.

,

Саха

О.

и

Янг

П.В.

(

2017

)

Протеомный анализ выявил новые лиганды и субстраты для убиквитинлигазы LNX1 E3

.

PLoS ONE

12

,

e0187352

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187352

[В паблике]

15

Song

E.

,

,

Tian

R.

,

,

Huang

H.

,

et al

(

2006

)

Высокоэффективная стратегия для определения свойств связывания пептидсвязывающих доменов

.

Мол. Клетка. Протеомика

5

,

1368

–

1381

https://doi.org/10.1074/mcp.M600072-MCP200

[В паблике]

16

BEZPROSVANNY

I.

и

Maximov

A.

(

2001

)

906. Domains

111111111111111111111111111906ZISICAT

ФЭБС Письмо.

509

,

457

–

462

https://doi.org/10.1016/S0014-5793(01)03214-8

[В паблике]

17

,

,

,

и

(

2014

)

.

PLoS ONE

9

,

e88286

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088286

[В паблике]

18

Вольтинг

К.Д.

,

Гриффитс

Е.К.

,

Сарао

Р.

,

Прево

до н. э.

,

Wybenga-Groot

L.E.

и

McGlade

CJ

(

2011

)

Биохимический и компьютерный анализ белков, взаимодействующих с LNX1

.

PLoS ONE

6

,

e26248

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026248

[В паблике]

19

,

Zhao

W.

,

Wang

W.

,

Zhao

S.

,

Tang

R.

,

Ying

К.

и др.

(

2001

)

Идентификация белка LNX человека, содержащего несколько доменов PDZ

.

Биохим. Жене.

39

,

117

–

126

https://doi.org/10.1023/A:10102698

[В паблике]

20

Ленихан

Дж.А.

,

Саха

О.

,

Мэнсфилд

LM

и

Young

P.W.

(

2014

)

Жесткий, специфичный для типа клеток контроль экспрессии LNX в нервной системе на уровне транскрипции, трансляции и стабильности белка

.

Гена

552

,

39

–

50

https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.09.011

[В паблике]

21

Бейли

М.Дж.

,

Кун

С.Л.

,

Картер

Д.А.

,

Хамфрис

А.

,

Ким

Дж.С.

,

и др.

(

2009

)

Ночные/дневные изменения экспрессии >600 генов в пинеальной железе: центральная роль передачи сигналов адренергического/цАМФ

.

J. Biol. хим.

284

,

7606

–

7622

https://doi. org/10.1074/jbc.M8083

[В паблике]

22

Vriend

J.

,

и

Reiter

R.J.

(

2017

)

Шишковидная железа: модель адренергической модуляции убиквитинлигазы

.

ПЛОС ОДИН

12

,

e0172441

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172441

[В паблике]

23

Pallafacchina

G.

,

Francois

S.

,

Regnault

B.

,

Czarny

B.

,

Dive

V.

,

Кумано

А.

и др.

(

2010

)

Взрослая тканеспецифичная стволовая клетка в своей нише: анализ профиля генов покоящихся и активированных мышечных сателлитных клеток in vivo

.

Рез. стволовых клеток.

4

,

77

–

91

https://doi.org/10.1016/j.scr.2009.10.003

[В паблике]

24

Кахой

JD

,

Эмери

Б.

,

Каушал

А.

,

Фу

Л.К.

,

Заманян

Дж. Л.

,

Кристоферсон

К.С.

и др.

(

2008

)

База данных транскриптомов астроцитов, нейронов и олигодендроцитов: новый ресурс для понимания развития и функционирования мозга

.

Дж. Неврологи.

28

,

264

–

278

https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4178-07.2008

[В паблике]

25

Akinci

M.A.

,

Turner

H.

,

Taveras

M.

and

Wolosin

J.M.

(

2009

)

Differential экспрессия генов в лимбальной популяции свиней: значение для цикла стволовых клеток, репликации и выживания

.

Инвест. Офтальмол. Вис. науч.

50

,

5630

–

5638

https://doi.org/10.1167/iovs.09-3791

[В паблике]

26

Кон

К.В.

,

Зееберг

Б.М.

,

Райнхольд

У.К.

и

Поммье

Y.

(

2014

)

Корреляции экспрессии генов в линиях раковых клеток человека определяют сети молекулярных взаимодействий для эпителиального фенотипа

.

PLoS ONE

9

,

e

https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

[В паблике]

27

Прегайзер

С.

,

Барски

А.

,

Герсбах

К.А.

,

Гарсия

А.Дж.

и

Frenkel

B.

(

2007

)

Идентификация новых мишеней Runx2 в остеобластах: клеточная специфичность BMP-зависимая регуляция

190 Tram2

Дж. Сотовый. Биохим.

102

,

1458

–

1471

https://doi.org/10.1002/jcb.21366

[В паблике]

28

Ван

Х.

,

Кейн

А.В.

,

и

(

2014

)

Репрессор Gli3 контролирует судьбы клеток и клеточную адгезию для правильного формирования нейрогенной ниши

.

Товарный номер ячейки

8

,

1093

–

1104

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.07.006

[В паблике]

29

Д’Агостино

М.

,

Торнильо

Г.

,

Капорасо 9.G.09011

,

Бароне

М.В.

,

Ghigo

E.

,

Bonatti

S.

et al

(

2011

)

Ligand of Numb proteins LNX1p80 and LNX2 interact with the human glycoprotein CD8alpha and promote его убиквитилирование и эндоцитоз

.

J. Cell Sci.

124

,

3545

–

3556

https://doi.org/10.1242/jcs.081224

[В паблике]

30

Mirza

M.

,

Raschperger

E.

,

Philipson

L.

,

Pettersson

R.F.

и

Соллербрант

K.

(

2005

)

Рецептор белка Коксаки и аденовируса (CAR) на клеточной поверхности напрямую связан с белком-лигандом Numb Protein-X2 (LNX2)

.

Расшир. Сотовый рез.

309

,

110

–

120

https://doi. org/10.1016/j.yexcr.2005.05.023

[В паблике]

31

Вайс

А.

,

Baumgartner

M.

,

Radziwill

G.

,

Dennler

J.

and

Moelling

K.

(

2007

)

c-Src является партнером по взаимодействию с PDZ и субстратом убиквитинлигазы E3 Ligand-of-Numb, белка X1

.

ФЭБС Письмо.

581

,

5131

–

5136

https://doi.org/10.1016/j.febslet.2007.09.062

[В паблике]

32

,

и

Давид

И. Б.

(

2015

)

Убиквитинлигаза Lnx2 необходима для дифференцировки экзокринных клеток в ранней поджелудочной железе рыбок данио

.

Проц. Натл. акад. науч. США

112

,

12426

–

12431

https://doi.org/10.1073/pnas.1517033112

33

Young

P.

,

,

Wang

X.

,

McGlade

C.J.

,

Рич

М.М.

и

Feng

G.

(

2005

)0911

.

Мол. Клетка. Неврологи.

30

,

238

–

248

https://doi.org/10.1016/j.mcn.2005.07.015

[В паблике]

34

Лагеря

Дж.

,

Питт

Дж.Дж.

,

Эмонс

Г.

,

Хаммон

А.Б.

,

Кейс

C.M.

,

Grade

M.

и др.

(

2013

)

Genetic Amplifition Modulator LNX2.

Рак Res.

73

,

2003

–

2013

https://doi. org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3159

[В паблике]

35

,

Wang

L.

,

Shan

Y.

,

Nafees

M.

,

Ihab

E.

,

Zhang

R

и др.

(

2017

)

Подавление стволовости рака путем активизации белка Ligand-of-Numb X1 при колоректальной карциноме

.

ПЛОС ОДИН

12

,

e0188665

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188665

[В паблике]

36

Мирза

M.

,

Hreinsson

J.

,

Strand

M.L.9006

,

Hovatta

O.

,

SODER

O.

,

Philipson

L.

11 и аль.0911

2006

)

Рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) экспрессируется в мужских половых клетках и образует комплекс с фактором дифференцировки JAM-C в семенниках мышей

.

Расшир. Сотовый рез.

312

,

817

–

830

https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2005.11.030

[В паблике]

37

Ветмар

К.

,

Сминка

Дж. Дж.

и

Leutz

A.

(

2010

)

Открытые рамки считывания вверх по течению: молекулярные переключатели в (пато)физиологии

.

Биоэссе

32

,

885

–

893

https://doi.org/10.1002/bies.201000037

[В паблике]

38

Чен

G.

,

,

Shen

Z.

,

Peng

L.

,

,

Zang

R.

et al

(

2017

)

МикроРНК-939 ингибирует пролиферацию клеток путем нацеливания на LRSAM1 при болезни Гиршпрунга

.

Старение (Олбани, штат Нью-Йорк)

9

,

2471

–

2479

[В паблике]

39

Kansaku

A.

,

Hirabayashi

S.

,

Mori

H.

,

Fujiwara

N.

,

Kawata

A.

,

Ikeda

M.

и др.

(

2006

)0911

.

Онкоген

25

,

5071

–

5084

https://doi. org/10.1038/sj.onc.1209468

[В паблике]

40

Дхо

ЮВ

,

Французский

М.Б.

,

Woods

S.A.

и

McGlade

CJ

(

1999 9 2911 911

Характеристика четырех изоформ онемевшего белка млекопитающих. Идентификация цитоплазматических и ассоциированных с мембраной вариантов фосфотирозинсвязывающего домена

.

J. Biol. хим.

274

,

33097

–

33104

https://doi.org/10.1074/jbc.274.46.33097

[В паблике]

41

Кандачар

В.

и

Рогирс

F.

(

2012

)

Эндоцитоз и контроль передачи сигналов Notch

.

Текущ. мнение Клеточная биол.

24

,

534

–

540

https://doi.org/10.1016/j.ceb.2012.06.006

[В паблике]

42

Чжоу

Дж.

,

Фудзивара

Т.

,

,

and

Zhao

H.

(

2015

)

Ubiquitin E3 ligase LNX2 is critical for osteoclastogenesis in vitro by regulating M-CSF/RANKL signaling and Notch3

.

Кальцин. Ткань внутр.

96

,

465

–

475

https://doi.org/10.1007/s00223-015-9967-7

[В паблике]

43

,

Фридли

Б.Л.

,

Kalari

K.

,

,

Jenkins

G.

,

Batzler

A.

et al

(

2014

)

Discovery of генетические биомаркеры, влияющие на вариабельность лекарственной реакции аналогов цитидина с использованием линий лимфобластоидных клеток человека

.

BMC Genomics

15

,

93

https://doi. org/10.1186/1471-2164-15-93

[В паблике]

44

Gulino

A.

,

Di Marcotullio

L.

and

Screpanti

I.

(

2010

)

The multiple functions of Numb

.

Расшир. Сотовый рез.

316

,

900

–

906

https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2009.11.017

[В паблике]

45

Инь

Ф.Т.

,

Футагава

Т.

,

,

Ма

Y.X.

,

Лу

М. Х.

,

и др.

(

2015

)

Взаимодействие Caspr4 с LNX2 модулирует пролиферацию и дифференцировку нейронов нейронных клеток-предшественников мыши

.

Стволовые клетки Dev.

24

,

640

–

652

https://doi.org/10.1089/scd.2014.0261

[В паблике]

46

Sapir

T.

,

Levy

T.

,

Kozer

N.

,

Shin

I.

,

Zamor

V.

,

Haffner-Krausz

R.

et al

(

2017

)

Активация Notch за счет действия стрелкового 1 19 19 90 убиквитина, противостоящего 2 убиквитину

Церебр. Кортекс

,

https://doi.org/10.1093/cercor/bhx180

47

Engin

F.

and

(

2010

)

NOTCHing the bone: insights into multi-functionality

.

Кость

46

,

274

–

280

https://doi.org/10.1016/j.bone.2009.05.027

[В паблике]

48

REGAN

J.

и

LONG

F.

(

2013

)

NOTCH NOTCH. NOTCH NOTCH NOTCH. NOTCH NOTCH.

Текущ. Остеопорос. Респ.

11

,

126

–

129

https://doi.org/10.1007/s11914-013-0145-4

[В паблике]

49

Rual

J.F.

,

Venkatesan

K.

,

,

Hirozane-Kishikawa

T.

,

Dricot

A.

,

et ал

(

2005

)

На пути к протеомной карте сети межбелковых взаимодействий человека

.

Природа

437

,

1173

–

1178

https://doi.org/10.1038/nature04209

[В паблике]

50

Стиффлер

М.А.

,

Чен

Д.Р.

,

Гранчарова В.П.1

,

,

Fuchs

D.

,

Allen

J.E.

et al

(

2007

)

PDZ domain binding selectivity is optimized across the mouse proteome

.

Наука

317

,

364

–

369

https://doi. org/10.1126/science.1144592

[В паблике]

51

Takahashi

S.

,

Iwamoto

N.

,

Sasaki

H.

,

Ohashi

M.

,

,

Tsukita

S.

и др.

(

2009

)

Убиквитинлигаза E3 LNX1p80 способствует удалению клаудинов из плотных контактов в клетках MDCK1 91.

J. Cell Sci.

122

,

985

–

994

https://doi.org/10.1242/jcs.040055

[В паблике]

52

Sollerbrant

K.

,

Raschperger

E.

,

Mirza

M.

,

Engstrom

U.

,

Philipson

L.

,

Юнгдаль

Почтовый индекс

и др.

(

2003

)

Рецептор вируса Коксаки и аденовируса (CAR) образует комплекс с белком-лигандом-белком-X, содержащим домен PDZ (LNX)

9124.

J. Biol. хим.

278

,

7439

–

7444

https://doi.org/10.1074/jbc.M2050

[В паблике]

53

,

,

,

,

,

Zhou

Q.

и соавт. эпителиально-мезенхимальный переход эпителиальных клеток проксимальных канальцев

.

Биохим. Биофиз. Acta

1792

,

122

–

131

https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2008.11.013

[В паблике]

54

Коэн

CJ

,

Ши

Дж.Т.

,

Соленья

Р.Дж.

,

Окегава

Т.

,

Се

Дж.Т.

и

Bergelson

J.M.

(

2001

)

Рецептор вируса Коксаки и аденовируса представляет собой трансмембранный компонент плотного соединения

.

Проц. Натл. акад. науч. США

98

,

15191

–

15196

https://doi.org/10.1073/pnas.261452898

55

Honda

T.

,

Saitoh

H.

,

Masuko

M.

,

Katagiri- Абэ

Т.

,

Томинага

К.

,

Kozakai

I.

и др.

(

2000

)

Коксакивирус-аденовирусный рецепторный белок в качестве молекулы клеточной адгезии в развивающемся мозге мыши 9,24

Мозг Res. Мол. Мозг Res.

77

,

19

–

28

https://doi. org/10.1016/S0169-328X(00)00036-X

[В паблике]

56

Higa

S.

,

Tokoro

T.

,

Inoue

E.

,

Kitajima

I.

and

Ohtsuka

T.

(

2007

)

Белок активной зоны CAST напрямую связывается с белком Ligand-of-Numb X

.

Биохим. Биофиз. Рез. коммун.

354

,

686

–

692

https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.01.036

[В паблике]

57

Karayannis

T.

,

,

Patel

J. C.

,

Kruglikov

I.

,

Markx

S.

,

Delorme

Р.

и др.

(

2014

)

Cntnap4 по-разному способствует ГАМКергической и дофаминергической синаптической передаче

.

Природа

511

,

236

–

240

https://doi.org/10.1038/nature13248

[В паблике]

58

Armbruester

V.

,

Sauter

M.

,

Roemer

K.

111111111111111111111111111111111111111111111111111111119н. 0906 Best

B.

,

HAHN

S.

,

и др.

(

2004

)

11

2004

)

11

2004

)

11

2004

)

11

2004

)

11

2004

)

11

2004

). .

Дж. Вирол.

78

,

10310

–

10319

https://doi. org/10.1128/JVI.78.19.10310-10319.2004

[В паблике]

59

Zheng

D.

,

,

,

,

Zhao

W.

,

et al

(

2010

)

LNX (Ligand Numb-protein X) взаимодействует с RhoC, оба из которых регулируют AP-1-опосредованную активацию транскрипции

—

.

Мол. биол.

37

,

2431

–

2437

https://doi.org/10.1007/s11033-009-9754-5

[В паблике]

60

Zheng

D.

,

,

,

,

and

(

2011

)

A global genomic view on LNX siRNA-mediated cell cycle arrest

.

Мол. биол.

38

,

2771

–

2783

https://doi.org/10.1007/s11033-010-0422-6

[В паблике]

61

Chen

J.

,

,

Zhao

W.

,

,

Cheng

H.

,

Kang

Y.

et al

(

2005

)

Характеристика LNX человека, нового лиганда белка X Numb, экспрессия которого подавляется в глиомах человека

.

Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол.

37

,

2273

–

2283

https://doi.org/10.1016/j.biocel.2005.02.028

[В паблике]

62

Васкес-Дель Карпио

Р.

,

Каплан

Ф.М.

,

Уивер

К.Л.

,

VanWye

JD

,

Алвес-Гуэрра

М.К.

,

Роббинс

Д. Дж.

и др.

(

2011

)

Сборка комплекса активации транскрипции Notch требует мультимеризации

.

Мол. Клетка. биол.

31

,

1396

–

1408

https://doi.org/10.1128/MCB.00360-10

[В паблике]

63

Lambert

B.

,

Vandeputte

J.

,

Remacle

S.

,

Bergiers

I.

,

Simonis

N.

,

Twizere

J.C.

et al

(

2012

)

Hoxa1 Фактор взаимодействия транскрипции

BMC Dev. биол.

12

,

29

https://doi.org/10.1186/1471-213X-12-29

[В паблике]

64

Нанди

А.К.

,

Ford

T.

,

Fleksher

D.

,

Neuman

B.

and

Rapoport

A.P.

(

2007

)

Ослабление контрольной точки повреждения ДНК с помощью PBK, новой митотической киназы, включает белок-белковое взаимодействие с супрессором опухоли p53

.

Биохим. Биофиз. Рез. коммун.

358

,

181

–

188

https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2007.04.125

[В паблике]

65

,

Matsumoto

S.

,

Kito

K.

and

Ueda

N.

(

2000

)

Cloning and expression of a novel MAPKK-подобная протеинкиназа, лимфокин-активируемая киллерная Т-клеточная протеинкиназа, специфически экспрессируемая в семенниках и активированных лимфоидных клетках

.

J. Biol. хим.

275

,

21525

–

21531

https://doi.org/10.1074/jbc.M

9199

[В паблике]

66

Doyle

J.M.

,

,

Wang

J.

,

Yang

M.

and

Potts

P.R.

(

2010

)

Белковые комплексы MAGE-RING включают семейство убиквитинлигаз E3

.

Мол. Сотовый

39

,

963

–

974

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2010.08.029

[В паблике]

67

Сантана

М.Х.

,

Гомес

Р.К.

,

Уцуномия

Ю.Т.

,

Невес

HH

,

Нове

FJ

,

Бонин

M. N.9090.

и др.

(

2015

)

Полногеномная ассоциация с остаточным увеличением массы тела у крупного рогатого скота Bos indicus

.

Жен. Мол. Рез.

14

,

5229

–

5233

https://doi.org/10.4238/2015.May.18.14

[В паблике]

68

Цю

Г.Ф.

,

Сюн

Л.В.

,

Хань

З.К.

,

Лю

Z.Q.

,

Фэн

J.B.

,

Ву

X.G.

и др.

(

2017

)

Интегрированная карта сцепления SNP и SSR второго поколения и картирование QTL для китайского мохнатого краба Eriocheir sinensis

.

Науч.

7

,

39826

https://doi.org/10.1038/srep39826

[В паблике]

69

и

Давид

И.Б.

(

2009

)

Ограничение организатора путем модуляции стабильности Bozozok с помощью убиквитинлигазы E3 Lnx-подобной

.

Нац. Клеточная биол.

11

,

1121

–

1127

https://doi.org/10.1038/ncb1926

[В паблике]

70

и

Давид

И.Б.

(

2010

)

Lnx-2b ограничивает экспрессию gsc дорсальной мезодермой путем ограничения активности Nodal и Bozozok

.

Биохим. Биофиз. Рез. коммун.

402

,

626

–

630

https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2010.10.070

[В паблике]

71

и

Давид

И.Б.

(

2011

)

Модуляция состава репрессорного комплекса Tcf3 регулирует экспрессию cdx4 у рыбок данио

.

EMBO J.

30

,

2894

–

2907

https://doi.org/10.1038/emboj.2011.184

[В паблике]

72

Blom

T.

,

Roselli

A.

,

Tanner

M.

and

Nupponen

N.N.

(

2008

)

Анализ мутаций и числа копий LNX1 и Numbl в опухолях нервной системы

.

Рак Генет. Цитогенет.

186

,

103

–

109

https://doi.org/10.1016/j.cancergencyto.2008.07.003

[В паблике]

73

Holtkamp

N.

,

Ziegenhagen

N.

,

Malzer

E.

,

Hartmann

C.

,

Giese

A.

и

von Deimling

A.

(

2007

)

Характеристика ампликона на хромосомном сегменте 4q12 при мультиформной глиобластоме

.

Нейро. Онкол.

9

,

291

–

297

https://doi.org/10.1215/15228517-2007-009

[В паблике]

74

Крессе

С.Х.

,

Meza-Zepeda

L.A.

,

Machado

I.

,

Llombart-Bosch

A.

and

Myklebost

O.

(

2012

)

Доклинические модели ксенотрансплантата саркомы человека показывают неслучайную потерю аберраций

.

Рак

118

,

558

–

570

https://doi.org/10.1002/cncr.26276

[В паблике]

75

Beier

D.

,

,

Proescholdt

M.

,

Lohmeier

A.

,

Wischhusen

J.

,

Oefner

P.J.

и др.

(

2007

)

Раковые стволовые клетки CD133(+) и CD133(-), полученные из глиобластомы, демонстрируют дифференциальные характеристики роста и молекулярные профили

.

Рак Res.

67

,

4010

–

4015

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-4180

[В паблике]

76

Kumar

V.

,

Matsuo

K.

,

Takahashi

A.

,

Hosono

N.

,

Tsunoda

T.

,

Kamatani

N.

et al

(

2011

)

Common variants on 14q32 and 13q12 are associated with DLBCL susceptibility

.

Дж. Гум. Жене.

56

,

436

–

439

https://doi. org/10.1038/jhg.2011.35

[В паблике]

77

Бургнер

Д.

,

Давила

С.

,

Бреунис

В.Б.

,

Нг

С.Б.

,

,

Bonnard

C.

и др.

(

2009

)

Ассоциация Genome Albine идентификация

.

Плос Генет.

5

,

е1000319

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000319

[В паблике]

78

Мехрай

В.

,

Бушерит

Н.

,

Амара

А. Б.

,

CAPO

C.

,

Bonatti

S.

,

MEGE

J.L.

06 ET AL.0911

)

Лиганды белков Numb X1 и X2 являются специфическими маркерами хронической Ку — лихорадки

.

ФЭМС Иммунол. Мед. микробиол.

64

,

98

–

100

https://doi.org/10.1111/j.1574-695X.2011.00860.x

79

Лосет

М.

,

Мундал

С.Б.

,

Джонсон

М.П.

,

Фенстад

М.Х.

,

Освобожден

К. А.

,

Лиан

И.А.

и др.

(

2011

)

Транскрипционный профиль децидуальной оболочки при преэклампсии

.

Ам. Дж. Обст. Гинекол.

204

,

https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.08.043

[В паблике]

80

Sayols-Baixeras

S.

,

Lluis-Ganella

C.

,

Subirana

I.

,

Salas

L.A.

,

Vilahur

N

,

Corella

D.

и др.

(

2016

)

Исправление. Идентификация нового локуса и проверка ранее зарегистрированных локусов, показывающих дифференциальное метилирование, связанное с курением. Исследование REGICOR

.

Эпигенетика

11

,

174

[В паблике]

81

Landre

V.

,

Rotblat

B.

,

Melino

S.

,

Bernassola

F.

and

Melino

G.

(

2014

)

Скрининг на наличие ингибиторов Е3-убиквитинлигазы: проблемы и возможности

.

Онкотарджет

5

,

7988

–

8013

https://doi.org/10.18632/oncotarget.2431

[В паблике]

82

Ван

Н.К.

,

Lee

HJ

и

Zheng

J.J.

(

2008

)

Терапевтическое применение PDZ белок-белковый антагонизм

.

Новости о наркотиках Перспектива.

21

,

137

–

141

[В паблике]

83

Houslay

M.D.

(

2009

)

Нарушение специфических взаимодействий, опосредованных доменом PDZ, для терапевтического эффекта1 9.

Бр. Дж. Фармакол.

158

,

483

–

485

https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00359.x

[В паблике]

84

Эзель

Х.Дж.

(

2016

)

Роль РНКазы-L в антимикробном иммунитете и врожденном ответе, связанном с цитоскелетом

.

Междунар. Дж. Мол. науч.

17

,

https://doi.org/10.3390/ijms17010074

[В паблике]

Дополнительные данные

Дополнительный рисунок — pdf файл

Женская спортивная обувь | Совершайте покупки в ОТДЕЛЕ ОБУВИ. БИС

189579

Быстрый просмотр

Brooks Signal 3, черный/розовый, образец

Черный/розовый

Brooks Signal 3, черный/розовый, образец

Brooks Signal 3, черный/розовый, образец

Черный/розовый

Brooks Signal 3, черный/розовый, образец

Женский

Брукс Сигнал 3

Сделайте бег регулярной частью своей повседневной жизни со спортивной обувью Brooks Signal 3. Эта обувь имеет мягкую подушку, обтекаемый вид и является идеальной обувью для выполнения поручений, а также для бега на несколько миль.

• Специальная сетка в верхней части обеспечивает циркуляцию воздуха при каждом шаге для прохладного комфорта
• Технология амортизации BioMoGo DNA адаптируется к вашему шагу, весу и скорости
• гибкая межподошва
• износостойкая резиновая подошва

$ 85.00

189578

Быстрый просмотр

Brooks Levitate 5, синий/розовый, образец

Синий/Розовый

Brooks Levitate 5, синий/розовый, образец

Brooks Levitate 5, синий/розовый, образец

Синий/розовый

Brooks Levitate 5, синий/розовый, образец

Женский

Брукс левитирует 5

Получите максимальную отдачу от каждого шага с лучшей отдачей энергии в кроссовках Brooks Levitate 5. Женские кроссовки Levitate 5 имеют улучшенную посадку и повышенную воздухопроницаемость, а также ощущение супер-пружины.

• Верх из специального кругового трикотажа Fit Knit обеспечивает воздухопроницаемость и обеспечивает более гибкую и удобную посадку
• шнуровка спереди
• мягкая комфортная стелька
• Промежуточная подошва с технологией DNA AMP обеспечивает высокую отдачу энергии, помогающую стопе отрываться от земли
• резиновая подошва

$ 109,99

181147

Быстрый просмотр

Skechers Glide-Step Sport — Head Start 104325, белый/черный, образец

Белый/черный

Skechers Glide-Step Sport — Head Start 104325, белый/черный, образец

Skechers Glide-Step Sport — Head Start 104325, белый/черный, образец

Белый/черный

Skechers Glide-Step Sport — Head Start 104325, белый/черный, образец

Женский

Skechers Glide-Step Sport — Head Start 104325

Двигайтесь с легкостью и комфортом во время тренировок в Skechers Glide-Step Sport — Head Start. Эта модель на шнуровке имеет спортивную сетчатую вязаную верхнюю часть с удобной стелькой Skechers Air-Cooled Memory Foam и геометрической мягкой промежуточной подошвой Glide-Step.

• Верх из трикотажной спортивной сетки со шнуровкой спереди
• Комфортная стелька Skechers Air-Cooled Memory Foam
• Логотип Skechers
• Геометрическая промежуточная подошва Glide-Step обеспечивает естественный импульс при каждом шаге
• Сверхгибкая резиновая подошва

$ 69,99

183207

Быстрый просмотр

Skechers Uno 2 — In-Kat-Neato 155642, румяна/леопард, образец

Румяна/Леопард

Skechers Uno 2 — In-Kat-Neato 155642, румяна/леопард, образец

Skechers Uno 2 — In-Kat-Neato 155642, румяна/леопард, образец

Румяна/Леопард

Skechers Uno 2 — In-Kat-Neato 155642, румяна/леопард, образец

Женский

Skechers Uno 2 — In-Kat-Neato 155642

Выделитесь диким стилем и комфортом в Skechers Street Uno 2 — In-Kat-Neato. Эта модель на шнуровке имеет синтетический верх из дюрабака с леопардовым принтом в тон, стельку Skechers Air-Cooled Memory Foam и видимую промежуточную подошву Skech-Air.

• верх из синтетического дюрабука с леопардовым принтом в тон
• модный дизайн на шнуровке
• комфортная стелька Skechers Air-Cooled Memory Foam
• промежуточная подошва Skech-Air с видимой подушкой безопасности
• гибкая подошва

$ 64,99

183242

Быстрый просмотр

Reebok Zig Dynamica Adventure, серый/розовый, образец

Серый/розовый

Reebok Zig Dynamica Adventure, серый/розовый, образец

Reebok Zig Dynamica Adventure, серый/розовый, образец

Серый/розовый

Reebok Zig Dynamica Adventure, серый/розовый, образец

Женский

Reebok Зиг Динамика Приключения

Иногда, чтобы идти в ногу с будущим, нужно двигаться по бездорожью. Дизайн этих женских кроссовок Reebok, вдохновленных прогулками на открытом воздухе, позволит вам отправиться с городских улиц на парковые тропы, не теряя ни секунды. Стелька OrthoLite Comfort обеспечивает длительную амортизацию, а характерная зигзагообразная промежуточная подошва выделяется, куда бы вы ни пошли.

• Верх из текстиля
• Кружевная застежка
• Стелька OrthoLite Comfort
• Резиновая подошва для любых поверхностей

$ 79,99

181365

Быстрый просмотр

Skechers JGoldcrown Uno 2 — Floating Love 155521, белый/многоцветный, образец

Белый/многоцветный

Skechers JGoldcrown Uno 2 — Floating Love 155521, белый/многоцветный, образец

Skechers JGoldcrown Uno 2 — Floating Love 155521, белый/многоцветный, образец

Белый/многоцветный

Skechers JGoldcrown Uno 2 — Floating Love 155521, белый/многоцветный, образец

Женский

Skechers JGoldcrown Uno 2 — Плавающая любовь 155521

Всемирно известный художник-монументал Джеймс Голдкраун представляет свои культовые рисунки сердца #Lovewall для Skechers в рамках этого вдохновляющего сотрудничества. Продемонстрируйте свой творческий и яркий стиль в игре Skechers x JGoldcrown: Skechers Street Uno 2 — Floating Love. Эти модные кроссовки на шнуровке украшены принтом с изображением сердца художника, синтетическим дюрабаком и перфорированной отделкой верха со стелькой Skechers Air-Cooled Memory Foam и видимой радужной промежуточной подошвой Skech-Air.

• верх из синтетического дюрабука с перфорированной отделкой и шнуровкой спереди
• из коллаборации Skechers x JGoldcrown с культовым дизайном художника-монументалиста #Lovewall
• классический дизайн модных кроссовок
• комфортная стелька Skechers Air-Cooled Memory Foam
• 54 видимая часть Подошва Air
• гибкая подошва

$ 74,99

185705

Быстрый просмотр

Vans Asher Sherpa, черный/белый, образец

Черный/белый

Vans Asher Sherpa, черный/белый, образец

Vans Asher Sherpa, черный/белый, образец

Черный/белый

Vans Asher Sherpa, черный/белый, образец

Женский

Ванс Ашер Шерпа

Окунитесь в стильный комфорт с Vans Asher Sherpa. Эта классическая модель имеет непринужденный замшевый силуэт без шнурков, мягкий воротник, эластичные акценты и фирменную вафельную подошву Vans.

• Верх из замши
• Слипоны
• Внутренняя подкладка из мягкого шерпа
• Гибкая промежуточная подошва
• Подошва из прочной резины

$ 59,99

184208

Быстрый просмотр

Asics GEL-JOG MC, натуральный/коралловый, образец

Натуральный/Коралловый

Asics GEL-JOG MC, натуральный/коралловый, образец

Asics GEL-JOG MC, натуральный/коралловый, образец

Натуральный/Коралловый

Asics GEL-JOG MC, натуральный/коралловый, образец

Женский

Asics GEL-JOG MC

Испытайте спортивные результаты с Asics GEL-JOG MC. Этот стиль создан для того, чтобы вдохновить ваш разум и тело на раскрытие вашего потенциала. Технология GEL создает ощущение мягкости под ногами с улучшенной амортизацией для комфорта в течение всего дня.

• верх из дышащей сетки и синтетического материала
• шнуровка спереди
• амортизирующая стелька EZFOAM
• прочная резиновая подошва

$ 69,99

189775

Быстрый просмотр

Fila Oakmont TR, черный/красный/многоцветный, образец

Черный/Красный/Разноцветный

Fila Oakmont TR, черный/красный/многоцветный, образец

Fila Oakmont TR, черный/красный/многоцветный, образец

Черный/красный/многоцветный

Fila Oakmont TR, черный/красный/многоцветный, образец

Женский

Фила Окмонт TR

Исследуйте улицы с Oakmont, гибридными кроссовками в стиле ретро. Эта обувь имеет панельный верх из кожи и сетки в сочетании с яркой подошвой.

• верх из кожи и текстиля
• вышитые логотипы на язычке, четверти и спинке
• круглые шнурки с D-кольцом
• тканый язычок и язычок на пятке
• мягкий язычок и воротник
• Промежуточная подошва из ЭВА
• резиновая подошва

$ 74,99

189776

Быстрый просмотр

Fila Oakmont TR, многоцветный, образец

Многоцветный

Fila Oakmont TR, многоцветный, образец

Fila Oakmont TR, многоцветный, образец

Многоцветный

Fila Oakmont TR, многоцветный, образец

Женский

Фила Окмонт TR

Исследуйте улицы с Oakmont, гибридными кроссовками в стиле ретро. Эта обувь имеет панельный верх из кожи и сетки в сочетании с яркой подошвой.

• верх из кожи и текстиля
• вышитые логотипы на язычке, четверти и спинке
• круглые шнурки с D-кольцом
• тканый язычок и язычок на пятке
• мягкий язычок и воротник
• Промежуточная подошва из ЭВА
• резиновая подошва

$ 74,99

183361

Быстрый просмотр

Tommy Hilfiger Morney, черный/белый, образец

Черный/белый

Tommy Hilfiger Morney, черный/белый, образец

Tommy Hilfiger Morney, черный/белый, образец

Черный/белый

Tommy Hilfiger Morney, черный/белый, образец

Женский

Томми Хилфигер Морни

Получите первоклассный комфорт и воздухопроницаемость с Tommy Hilfiger Morney. Этот стиль отличается стилем без застежек с внутренней молнией для легкого надевания и снимания. Мягкая стелька обеспечивает комфорт в течение всего дня, а легкая синтетическая подошва поможет вам идти вперед, независимо от того, чем вы занимаетесь в течение дня.

• спортивный дизайн без шнурков
• верх из дышащего синтетического материала
• молния сбоку
• внутренняя молния
• язычок на пятке
• мягкая стелька для комфорта в течение всего дня
• резиновая подошва

7

$ 74,99

181000

Быстрый просмотр

Saucony Cohesion 15, светло-серый/коралловый, образец

Светло-серый/Коралловый

Saucony Cohesion 15, светло-серый/коралловый, образец

Saucony Cohesion 15, светло-серый/коралловый, образец

Светло-серый/Коралловый

Saucony Cohesion 15, светло-серый/коралловый, образец

Женский

Saucony Cohesion 15

Начните бег с кроссовками Saucony Cohesion 15. В этой модели есть все, что нужно для хорошего бега: амортизация VERSARUN, плавный переход от пятки к носку и удобная и надежная посадка.

• легкий и дышащий верх из сетки делает каждый шаг свежим и прохладным
• шнуровка спереди
• Амортизация VERSARUN поглощает удары и снижает давление, обеспечивая комфорт при каждом шаге
• прочная резиновая подошва XT-600 для гладкости выдерживает много миль

$ 54,99

189756

Быстрый просмотр

Tommy Hilfiger Helien, серебро, образец

Серебро

Tommy Hilfiger Helien, серебро, образец

Tommy Hilfiger Helien, серебро, образец

Серебро

Tommy Hilfiger Helien, серебро, образец

Женский

Томми Хилфигер Хелиен

Зашнуруйте и отправляйтесь в путь с этими кроссовками на платформе от Tommy Hilfiger. Эта обувь имеет синтетический верх со шнуровкой спереди. Подошва на платформе обеспечит вам небольшой подъем.

• верх из синтетического материала
• шнуровка спереди
• мягкая комфортная стелька
• тканевая подкладка
• резиновая подошва на платформе

$ 49,99

174949

Быстрый просмотр

New Balance WROVXLO2, серый/оранжевый/розовый, образец

Серый/Оранжевый/Розовый

New Balance WROVXLO2, серый/оранжевый/розовый, образец

New Balance WROVXLO2, серый/оранжевый/розовый, образец

Серый/Оранжевый/Розовый

New Balance WROVXLO2, серый/оранжевый/розовый, образец

Женский

Новый баланс WROVXLO2

Отправляетесь ли вы в спортзал или выполняете поручения, поднимите свой повседневный стиль на новый уровень с женскими кроссовками New Balance WROVXLO2. Этот стиль имеет сетчатый верх в стиле без застежек. Комфортная стелька обеспечит ношение в течение всего дня.

• верх из сетки и синтетического материала
• без шнурков
• комфортная амортизирующая стелька
• Подошва из износостойкой резины

$ 74,99

181177

Быстрый просмотр

Skechers GO RUN Elevate — Levana 128332, черный/многоцветный, образец

Черный/многоцветный

Skechers GO RUN Elevate — Levana 128332, черный/многоцветный, образец

Skechers GO RUN Elevate — Levana 128332, черный/многоцветный, образец

Черный/многоцветный

Skechers GO RUN Elevate — Levana 128332, черный/многоцветный, образец

Женский

Skechers GO RUN Elevate — Левана 128332

Наслаждайтесь кардиотренировкой с длительным комфортом в кроссовках Skechers GO RUN Elevate — Levana. Этот тренировочный дизайн на шнуровке имеет спортивный трикотажный верх с легкой мягкой подошвой ULTRA GO, а также комфортную стельку Skechers Air-Cooled Goga Mat.

• спортивный верх из инженерного трикотажа с эффектом «омбре» на шнуровке для тренировок и бега
• Детали логотипа Skechers и GO RUN Elevate
• Дышащая стелька Skechers Goga Mat с воздушным охлаждением и высокой амортизацией
• легкая и отзывчивая амортизация ULTRA GO
• прочная подошва двойной плотности для устойчивости

$ 59,99

180729

Быстрый просмотр

Fila Memory Speedstride Revo, черный/многоцветный, образец

Черный/многоцветный

Fila Memory Speedstride Revo, черный/многоцветный, образец

Fila Memory Speedstride Revo, черный/многоцветный, образец

Черный/многоцветный

Fila Memory Speedstride Revo, черный/многоцветный, образец

Женский

Fila Memory Speedstride Revo

Зарядите свою тренировку с помощью Fila Memory Speedstride Revo. Эта обувь имеет дышащий сетчатый верх и мягкий воротник-муравьиный язычок для максимального комфорта. Мягкая стелька Memory Foam обеспечивает износоустойчивость в течение всего дня.

• верх из сетки и синтетического материала
• шнуровка спереди
• мягкий воротник и язычок
• комфортная стелька из пеноматериала с эффектом памяти
• гибкая промежуточная подошва
• подошва из прочной резины

7

$ 44,99

180746

Быстрый просмотр

Fila LNX-100 On Vacation, белый/темно-синий/красный, образец

Белый/Темно-синий/Красный

Fila LNX-100 On Vacation, белый/темно-синий/красный, образец

Fila LNX-100 On Vacation, белый/темно-синий/красный, образец

Белый/Темно-синий/Красный

Fila LNX-100 On Vacation, белый/темно-синий/красный, образец

Женский

Fila LNX-100 в отпуске

Спортивные и удобные кроссовки от Fila. Этот стиль имеет шнуровку спереди с мягким язычком и воротником. Прочная резиновая подошва обеспечит сцепление и поддержку.

• верх из кожи и синтетического материала
• вышитые логотипы на язычке, четверти и задней стойке
• перфорированные детали на ящике для инструментов и под флажком
• мягкий язычок и бортик
• прочная резиновая подошва

$ 59,99

178078

Быстрый просмотр

Fila Malta SR, черный, образец

Черный

Fila Malta SR, черный, образец

Fila Malta SR, черный, образец

Черный

Fila Malta SR, черный, образец

Женский

Фила Мальта СР

Сохраняйте максимальный комфорт во время тяжелой работы в рабочей обуви Fila Malta SR. Этот стиль имеет шнуровку спереди и мягкую стельку для повседневного ношения. Нескользящая резиновая подошва обеспечит максимальное сцепление и поддержку.

• верх из кожи и синтетического материала
• шнуровка спереди
• мягкая комфортная стелька
• нескользящая резиновая подошва

$ 54,99

189511

Быстрый просмотр

Фила Тарп 1911 Середина, Белый, образец

Белый

Fila Tarp 1911 Mid, белый, образец

Fila Tarp 1911 Mid, белый, образец

Белый

Фила Тарп 1911 Середина, Белый, образец

Женский

Fila Tarp 1911 Mid

Супер милые и модные высокие кроссовки от Fila. Этот стиль имеет шнуровку спереди и удобную стельку для повседневного ношения. Тяговая подошва обеспечит сцепление и поддержку.

• верх из парусины
• шнуровка спереди
• мягкая комфортная стелька
• Подошва из износостойкой резины

$ 44,99

180695

Быстрый просмотр

Fila Memory Stir Up 3, серый/мятный, образец

Серый/Мятный

Fila Memory Stir Up 3, серый/мятный, образец

Fila Memory Stir Up 3, серый/мятный, образец

Серый/мятный

Fila Memory Stir Up 3, серый/мятный, образец

Женский

Разбудить память Fila 3

Сверхлегкие и удобные кроссовки Fila Memory Stir Up 3. Эта модель имеет мягкую стельку из пеноматериала с эффектом памяти для максимального комфорта. Шнуровка спереди обеспечит безопасную и надежную посадку.

• верх из сетки и синтетического материала
• шнуровка спереди с мягким воротником и язычком
• амортизирующая стелька из пеноматериала с эффектом памяти для максимального комфорта
• гибкая промежуточная подошва
• прочная резиновая подошва

$ 44,99

189464

Быстрый просмотр

Fila Everge, белый/черный/разноцветный, образец

Белый/черный/многоцветный

Fila Everge, белый/черный/разноцветный, образец

Fila Everge, белый/черный/разноцветный, образец

Белый/черный/многоцветный

Fila Everge, белый/черный/разноцветный, образец

Женский

Фила Эверге

Выходите на корт с Fila Everge. Этот стиль имеет шнуровку спереди с подкладкой и язычком для оптимальной поддержки всей лодыжки. Мягкая стелька и прочная резиновая подошва будут поддерживать игру как на площадке, так и за ее пределами.

• верх из прочной синтетической кожи
• шнуровка спереди
• мягкий язычок и бортик для дополнительной поддержки лодыжки
• амортизирующая стелька
• прочная резиновая подошва

$ 44,99

182674

Быстрый просмотр

Airwalk Nollie 10, черный/белый, образец

Черный/белый

Airwalk Nollie 10, черный/белый, образец

Airwalk Nollie 10, черный/белый, образец

Черный/белый

Airwalk Nollie 10, черный/белый, образец

Женский

Airwalk Нолли 10

Супер милые и модные высокие кроссовки от Airwalk. Этот стиль имеет шнуровку спереди и удобную стельку для повседневного ношения. Подошва на платформе обеспечивает сцепление и поддержку.

• верх из парусины
• шнуровка спереди
• мягкая комфортная стелька
• прочная резиновая подошва на платформе

$ 54,99

176997

Быстрый просмотр

Fila Theme 21 Mid, черный, образец Fila Theme 21 Mid, белый, образец

Черный

Fila Theme 21 Mid, черный, образец

Белый

Fila Theme 21 Mid, белый, образец

Fila Theme 21 Mid, черный, образец Fila Theme 21 Mid, белый, образец

Черный

Fila Theme 21 Mid, черный, образец

Белый

Fila Theme 21 Mid, белый, образец

Женский

Фила Тема 21 Середина

Супер милые и модные высокие кроссовки от Fila. Этот стиль имеет шнуровку спереди и удобную стельку для повседневного ношения. Тяговая подошва обеспечит сцепление и поддержку.

• верх из парусины
• шнуровка спереди
• мягкая комфортная стелька
• прочная резиновая подошва

$ 54,99

180743

Быстрый просмотр

Fila Snake Dancer, белый/многоцветный, образец

Белый/многоцветный

Fila Snake Dancer, белый/многоцветный, образец

Fila Snake Dancer, белый/многоцветный, образец

Белый/многоцветный

Fila Snake Dancer, белый/многоцветный, образец

Женский

Фила Танцор Змей

Шнуровка с Fila Snake Dancer. Эта баскетбольная обувь берет свое начало в начале 2000-х годов благодаря гладкому синтетическому верху, мягкой стельке и резиновой подошве с рисунком. С боковой строчкой на верхней части для дополнительного стиля и вышитым логотипом Fila на четверти эта обувь позволит вам выглядеть свежо в любой спортивной одежде.

• верх из гладкого синтетического материала
• мягкий язычок и воротник для дополнительной поддержки
• шнуровка спереди для надежной посадки
• боковая отстрочка верха для придания дополнительного стиля
• отстрочка с логотипом Fila на четверти
• мягкая стелька для комфорта
узорчатая резиновая подошва для стиля и сцепления
• прочная резиновая подошва

$ 59.99

181924

Быстрый просмотр

Reebok CL Renaissance, белый, образец

Белый

Reebok CL Renaissance, белый, образец

Reebok CL Renaissance, белый, образец

Белый

Reebok CL Renaissance, белый, образец

Женский

Reebok CL Ренессанс

Традиция. Качественный. Чистый стиль. Если это то, как вы катаетесь, эти туфли принесут вам домой. Детализированная строчка, расклешенный британский флаг и стелька, блестяще спроектированная для мягкого комфорта, сочетаются в космическом исполнении и в звездной олдскульной моде, о которой вы мечтаете.

• Верх из синтетической кожи для мягкой поддержки и прошитые накладки для классического стиля
• Низкий вырез для большей свободы движений в области лодыжек
• Стелька из пеноматериала Memory Tech для максимального комфорта и ощущения этикетка на язычке в честь наследия Reebok
• резиновая подошва

$ 59.99

184192

Быстрый просмотр

Asics GEL-Excite 9, черный/розовый, образец

Черный/розовый

Asics GEL-Excite 9, черный/розовый, образец

Asics GEL-Excite 9, черный/розовый, образец

Черный/розовый

Asics GEL-Excite 9, черный/розовый, образец

Женский

Asics GEL-Excite 9

Обувь GEL-EXCITE 9 — это удобные кроссовки для любителей фитнеса. Благодаря верху из специальной жаккардовой сетки этот материал увеличивает воздухопроницаемость и создает более мягкое ощущение на ноге. В промежуточной подошве применено сочетание амортизации AMPLIFOAM и технологии GEL. Эти функции обеспечивают лучшее поглощение удара с более щадящим приземлением при ударе ногой.

• Верх из инженерной жаккардовой сетки обеспечивает более мягкое ощущение стопы и улучшает воздухопроницаемость
• Амортизация AMPLIFOAM
• Стелька Ortholite
• Технология промежуточной подошвы Guidance Line
• Технология GEL в задней части стопы улучшает амортизацию и создает более мягкое ощущение при ударе резина антискользящая подошва

$ 64,99

181368

Быстрый просмотр

Skechers Uno — Like Water 155137, синий/многоцветный, образец

Синий/многоцветный

Skechers Uno — Like Water 155137, синий/многоцветный, образец

Skechers Uno — Like Water 155137, синий/многоцветный, образец

Синий/многоцветный

Skechers Uno — Like Water 155137, синий/многоцветный, образец

Женский

Skechers Uno — как вода 155137

Продемонстрируйте свой творческий стиль с помощью вихря цвета в игре Skechers Street Uno — Like Water. Этот модный стиль на шнуровке имеет синтетический верх из дюрабука с многоцветным мраморным принтом, амортизирующую комфортную стельку Skechers Air-Cooled Memory Foam и промежуточную подошву Skech-Air с видимой подушкой безопасности.

• верх из синтетического дюрабука с многоцветным мраморным принтом
• шнуровка модного спортивного дизайна
• амортизирующая комфортная стелька Skechers Air-Cooled Memory Foam
• Логотип Skechers
• Промежуточная подошва с подушкой безопасности Skech-Air
• Гибкая подошва

$ 69,99

180533

Быстрый просмотр

New Balance WROAVLP2, розовый, образец

Розовый

New Balance WROAVLP2, розовый, образец

New Balance WROAVLP2, розовый, образец

Розовый

New Balance WROAVLP2, розовый, образец

Женский

Новый баланс WROAVLP2

Отправляетесь ли вы в спортзал или выполняете поручения, поднимите свой повседневный стиль на новый уровень с женскими кроссовками Fresh Foam Roav v2. Этот стиль выполнен из мягкого трикотажа с кожаными деталями, придающими изделию дополнительный штрих. Амортизирующая промежуточная подошва Fresh Foam обеспечивает ощущение мягкости под ногами на весь день.

• стильный вязаный верх с кожаными деталями
• кружевная застежка для регулируемой и надежной посадки
• поддерживающие подпяточники для носки в течение всего дня
• амортизирующая промежуточная подошва Ground Contact Fresh Foam с резиновыми вставками на подошве обеспечивает сверхмягкость и легкость при ходьбе, а также устойчивость к истиранию, где это необходимо
• прочная резина антискользящая подошва

$ 79,99

188907

Быстрый просмотр

Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, светло-серый/коралловый/мятный, образец Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, серый/розовый, образец

Светло-серый/Коралловый/Мятный

Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, светло-серый/коралловый/мятный, образец

Шифер/Розовый

Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, серый/розовый, образец

Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, светло-серый/коралловый/мятный, образец Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, серый/розовый, образец

Светло-серый/Коралловый/Мятный

Skechers D’Lux Walker — Бесконечное движение 149023, светло-серый/коралловый/мятный, образец

Шифер/Розовый

Skechers D’Lux Walker — Infinite Motion 149023, серый/розовый, образец

Женский

Skechers D’Lux Walker — бесконечное движение 149023

Удивительный поддерживающий комфорт имеет большое значение с кроссовками Skechers Relaxed Fit: D’Lux Walker — Infinite Motion. Эти спортивные прогулочные кроссовки на шнуровке имеют верх из гладкой кожи и мягкой инженерной сетки, комфортную стельку из пеноматериала с эффектом памяти с воздушным охлаждением и амортизирующую промежуточную подошву из пеноматериала Skech-Foam.

• Верх из гладкой кожи и мягкой сетчатой ​​ткани
• Комфортные прогулочные кроссовки на шнуровке
• Удобная амортизирующая стелька из пеноматериала с эффектом памяти с воздушным охлаждением
• Relaxed Fit для комфортной посадки в области носка и передней части стопы
• Промежуточная подошва Skech-Foam с хорошей амортизацией для дополнительной поддержки
• Гибкая резиновая подошва

$ 64,99

183227

Быстрый просмотр

Goodyear Clara Slip-Resistant, черный, образец

Черный

Goodyear Clara Slip-Resistant, черный, образец

Goodyear Clara Slip-Resistant, черный, образец

Черный

Goodyear Clara Slip-Resistant, черный, образец

Женский

Goodyear Clara противоскользящие

Начните свой день с нескользящей рабочей обуви Goodyear Clara. Эти слипоны имеют двойные эластичные боковые панели для плотной и удобной посадки. Мягкая комфортная стелька Memory Foam обеспечит комфорт во время работы на ногах в течение всего дня.

• верх из синтетического материала
• слипоны
• двойные эластичные вставки по бокам
• амортизирующая комфортная стелька из пеноматериала с эффектом памяти
• амортизирующая прозрачная воздушная амортизирующая противоскользящая подошва

$ 39,99

182577

Быстрый просмотр

PUMA Riaze Prowl Fade, черный/синий/розовый, образец

Черный/Синий/Розовый

PUMA Riaze Prowl Fade, черный/синий/розовый, образец

PUMA Riaze Prowl Fade, черный/синий/розовый, образец

Черный/Синий/Розовый

PUMA Riaze Prowl Fade, черный/синий/розовый, образец

Женский

PUMA Riaze Prowl Fade

Проведите свой день в классическом комфорте Riaze Prowl. Благодаря гладкому минималистичному верху, расширенной системе шнуровки и большой вставке CELL в области пятки кроссовки Riaze Prowl стабильны, удобны и элегантны настолько, насколько это возможно.

• верх из синтетической кожи
• шнуровка с расширенной фиксацией на промежуточной подошве
• Вышитый логотип PUMA Cat на мыске сбоку
• Петля с логотипом PUMA на язычке
• Промежуточная подошва из ЭВА с вставкой CELL в области пятки для стабильной амортизации
• Резиновая подошва обеспечивает сцепление и сцепление

$ 69,99

180883

Быстрый просмотр

U.S. Polo Association Niah, черный/розовый/синий, образец

Черный/розовый/синий

U. S. Polo Association Niah, черный/розовый/синий, образец

U.S. Polo Association Niah, черный/розовый/синий, образец

Черный/розовый/синий

U.S. Polo Association Niah, черный/розовый/синий, образец

Женский

Ассоциация поло США Ниа

Окунитесь в этот спортивный стиль от U.S. Polo Association. U.S. Polo Association Niah имеет шнуровку спереди с язычком на язычке и пятке. Прочная резиновая подошва обеспечит сцепление и поддержку.

• верх из синтетического и сетчатого материала
• шнуровка спереди для надежной посадки
• язычок и пятка
• мягкая комфортная стелька
• прочная резиновая подошва

$ 24. 99

174959

Быстрый просмотр

New Balance WTNTRCN4, синий/желтый/розовый, образец

Синий/Желтый/Розовый

New Balance WTNTRCN4, синий/желтый/розовый, образец

New Balance WTNTRCN4, синий/желтый/розовый, образец

Синий/Желтый/Розовый

New Balance WTNTRCN4, синий/желтый/розовый, образец

Женский

Новый баланс WTNTRCN4

Женские кроссовки NITRELv4 оснащены подошвой AT TREAD, обеспечивающей улучшенное сцепление и защиту от ударов, что идеально подходит для бега по пересеченной местности. Спроектированная сетчатая конструкция обеспечивает оптимальную вентиляцию для повышения воздухопроницаемости, оставаясь при этом достаточно прочной, чтобы выдерживать ежедневное ношение на любой тропе. Амортизация DynaSoft обеспечивает мягкость и отзывчивость.

• Верх из инженерной сетки с бесшовными накладками невероятно прочный и легкий
• Промежуточная подошва DynaSoft и вставка из EVA для амортизации и поддержки
• Подошва AT Tread обеспечивает универсальное сцепление как на дороге, так и на бездорожье

$ 59,99

183589

Быстрый просмотр

Стив Мэдден Экер, черный, образец

Черный

Стив Мэдден Экер, черный, образец

Стив Мэдден Экер, черный, образец

Черный

Стив Мэдден Экер, черный, образец

Женский

Стив Мэдден Экер

Наденьте эти супер стильные кроссовки от Стива Мэддена. Модель Steve Madden Ecker имеет шнуровку спереди с язычком на язычке и пятке. Массивная подошва придаст дополнительный стиль.

• верх из синтетического материала
• шнуровка спереди
• язычок на язычке и пятке
• мягкая комфортная стелька
• массивная резиновая подошва

$ 99,99

180532

Быстрый просмотр

New Balance WROAVJP, розовый/черный/голубой, образец

Розовый/Черный/Голубой

New Balance WROAVJP, розовый/черный/голубой, образец

New Balance WROAVJP, розовый/черный/голубой, образец

Розовый/Черный/Голубой

New Balance WROAVJP, розовый/черный/голубой, образец

Женский

Новый баланс WROAVJP

Сохраняйте комфорт на длинных дистанциях с New Balance WROAVJP. В этих кроссовках используется промежуточная подошва Fresh Foam, обеспечивающая ультрамягкую и легкую езду. Конструкция Ultra Heel плотно облегает заднюю часть стопы и обеспечивает плотную посадку.

• верх из дышащего текстиля и сетки
• конструкция верха ботинок плотно облегает ногу, обеспечивая плотную посадку и поддержку
• шнуровка для надежной посадки
• Амортизирующая промежуточная подошва Fresh Foam точно спроектирована для сверхмягкой и легкой ходьбы
• Конструкция Ultra Heel плотно облегает заднюю часть стопы, обеспечивая плотную посадку и поддержку
• Резиновая подошва NDurance Технология обеспечивает превосходную износостойкость в зонах повышенного износа, что позволяет получить больше от обуви

$ 79.99

180886

Быстрый просмотр

U. S. Polo Association Elan-TD, белый/многоцветный, образец

Белый/многоцветный

U.S. Polo Association Elan-TD, белый/многоцветный, образец

U.S. Polo Association Elan-TD, белый/многоцветный, образец

Белый/многоцветный

U.S. Polo Association Elan-TD, белый/многоцветный, образец

Женский

Ассоциация поло США Elan-TD

Наденьте спортивный комфорт с U. S. Polo Association Elan-TD. Эти спортивные слипоны украшены узором в технике тай-дай с разноцветными деталями логотипа. Прочная резиновая подошва обеспечит износоустойчивость в течение всего дня.

• верх из синтетического материала
• шнуровка спереди
• рисунок в технике тай-дай с разноцветными логотипами
• комфортная амортизирующая стелька
• прочная резиновая подошва

$ 24.99

Домашняя страница — Linux Mint

Домашняя страница — Linux Mint

«Ванесса»

Linux Mint 21

Последняя версия дружественной операционной системы здесь. Установите его на свой компьютер сегодня!

СкачатьИнструкции по установке

Возможности

Что такое Linux Mint?

Linux Mint — операционная система для настольных и портативных компьютеров. Он предназначен для работы «из коробки» и полностью оснащен приложениями, которые нужны большинству людей.

Графический дизайн

Работайте в 3D с помощью Blender, рисуйте или редактируйте изображения в Gimp, используйте Inkscape для векторной графики.

Производительность

Полный офисный пакет LibreOffice позволяет использовать текстовый процессор, создавать презентации, рисунки, электронные таблицы и даже базы данных. Легко импортируйте или экспортируйте в документы PDF или Microsoft Office.

Мультимедиа

Наслаждайтесь музыкой, смотрите телевизор и фильмы, слушайте подкасты, Spotify и онлайн-радио.

Веб-сайт

Просматривайте веб-страницы, смотрите Youtube и Netflix с помощью Firefox. Превратите любой веб-сайт в настольное приложение для немедленного доступа.

Игры

Получите доступ к более чем 7800 играм в Steam. Установите GOG, чтобы получить еще больше.

Попробуйте. Тебе это понравится!

Большинство наших пользователей пришли из Windows и никогда не оглядываются назад.

Почему стоит выбрать Linux Mint?

Простой в использовании, быстрый и удобный.

Дайте вашему оборудованию операционную систему, которой оно заслуживает, и почувствуйте себя как дома.

OOTB

Все работает «из коробки», без необходимости что-либо настраивать или устанавливать дополнительные приложения. Он готов к работе. Хотя он очень настраиваемый, по умолчанию все настроено и настроено хорошо, и лишних вопросов не возникает.

KISS

Очень прост в использовании. Он имеет интуитивно понятный рабочий стол и использует принципы KISS. Любой может быстро почувствовать себя как дома и использовать Linux Mint. Пользовательский опыт, рабочий процесс и комфорт являются ключевыми факторами.

Домашнее правило

Это ваш компьютер, ваши правила. Это ключевой принцип Linux Mint. Мы не собираем данные, мы не работаем против вас. Ты босс. Ваша операционная система предназначена для того, чтобы делать то, что вы хотите, не мешая вам.

Непревзойденная надежность

Благодаря централизованным обновлениям программного обеспечения, моментальным снимкам системы, уникальному диспетчеру обновлений и надежной архитектуре Linux Linux Mint требует минимального обслуживания. Он работает, он безопасен и не ломается.

Бесплатно и с открытым исходным кодом

Это совершенно бесплатно, и почти все его компоненты имеют открытый исходный код. Linux Mint стоит на плече гигантов, он основан на Debian и Ubuntu.

Ориентация на сообщество

Между командой разработчиков и сообществом существует тесная связь и прекрасные отношения. Мы общаемся с нашими пользователями и постоянно используем их отзывы для улучшения Linux Mint.

Есть вопросы?

Весело, полезно и страстно.

Если вы делаете первые шаги в Linux, присоединяйтесь к форумам. Пользователи Linux часто приветливы, готовы помочь и готовы поделиться своим опытом.

Это бесплатно?

Да, Linux Mint абсолютно бесплатен. Почти все в Linux Mint также имеет открытый исходный код.

Будет ли это работать на моем компьютере?

Да, Linux Mint работает на большинстве компьютеров. Его также можно запустить с живого USB-накопителя, чтобы убедиться, что все работает нормально, без необходимости что-либо устанавливать.

Могу ли я сохранить Windows?

Да, вы можете иметь как Windows, так и Linux Mint. Меню спросит вас, какой из них использовать при запуске компьютера.

Подойдет ли он мне?

Надеюсь. Linux Mint поставляется с тем, что нужно большинству людей, а также с легким доступом к более чем 60 000 программных пакетов и 7 800 играм.

Читать больше часто задаваемых вопросов

Из прессы

Годы идут, а я пробую один настольный дистрибутив Linux за другим. Но вот уже более десяти лет я возвращаюсь к Linux Mint. Почему? Все просто: из года в год Mint остается лучшим и самым простым в использовании рабочим столом Linux.

Steven J. Vaughan-Nichols

ZDNet

Mint стал лучшим примером того, каким должен быть рабочий стол Linux: быстрым, простым, приятным для глаз, полезным и производительным. Другие по-прежнему считают Mint идеальным рабочим столом для беженцев из Windows или тех, кто впервые пробует Linux и хочет, чтобы операционная система работала «из коробки».

Дэвид Хейуорд

Linux Format

Последняя версия Linux Mint будет пользоваться исключительно широким спросом. Любой, кто ищет невероятно стабильную, надежную, быструю, чистую и удобную операционную систему для настольных компьютеров, может сделать намного хуже. […] Каждый дистрибутив Linux для настольных компьютеров должен стремиться делать именно то, что удалось сделать Linux Mint 20.1, — создавать рабочий стол, который представляет собой идеальный баланс скорости, функций и удобства для пользователя.

Джек Валлен

TechRepublic

У такой популярности есть веская причина: Linux Mint просто работает. Это не «изменение парадигмы настольных компьютеров» или «новаторство» в «новаторских» способах. Команда, стоящая за Mint, просто создает операционную систему для настольных ПК, которая выглядит и функционирует во многом так же, как и любая другая операционная система для настольных компьютеров, которую вы использовали, то есть вы сразу же почувствуете себя комфортно и перестанете думать о своем рабочем столе и начнете использовать его для работы. фактическая работа.

Скотт Гилбертсон

ars technica

Изучение множества доступных дистрибутивов Linux — увлекательная часть хобби, но для первой установки вам, скорее всего, понадобится что-то популярное и удобное для новичков, поэтому получить помощь несложно. когда вам это нужно. Вот почему я рекомендую начать с Linux Mint.

Whitson Gordon

PCMag

Linux Mint снова показал, почему он заслуживает того, чтобы оставаться в числе лучших дистрибутивов Linux для начинающих. Если вы думаете о переходе с Windows на Linux, вам обязательно стоит попробовать Linux Mint.

Сарвоттам Кумар

FossBytes

Из блога

Последние новости

Щелкните заголовок новости, чтобы перейти к статье.

Блог. Спасибо вам за вашу поддержку и ваши пожертвования. Linux Mint 21.1 Следующая версия Linux Mint запланирована на Рождество этого года. Кодовое имя Linux Mint 21.1 — «Вера». Руководство пользователя Документация была […]

Блог

2022-09-01

Ежемесячные новости — август 2022 г.

Привет всем, Большое спасибо за вашу помощь, ваши пожертвования, ваши отзывы и все, что вы делаете, чтобы внести свой вклад в наш проект. Fun Stuff Уил Уитон использует Linux Mint. Это официально! Он мне очень нравится, так что это сделало мой день, чтобы узнать об этом. Я просто подумал, что упомяну об этом 🙂 Всем действительно […]

Блог

2022-08-08

Как перейти на Linux Mint 21

Если вы этого ждали, я хотел бы Спасибо за ваше терпение. Теперь можно обновить Linux Mint 20.3 до версии 21. Инструкции по обновлению доступны по адресу: https://linuxmint-user-guide.readthedocs.io/en/latest/upgrade-to-mint-21.html Не торопитесь Прочитайте все инструкции и найдите время, чтобы понять их, обратитесь за помощью, если вы застряли.