Пределы эквивалентности таблица: определения, формулы и примеры решения

Содержание

Применение эквивалентных функций при решении пределов

Метод решения

Применение эквивалентных функций позволяет упростить вычисление пределов. Если нам нужно вычислить предел дроби, то мы можем заменить множители в числителе и знаменателе эквивалентными функциями и вычислять предел от более простого выражения. Подчеркнем, что речь идет именно о множителях в дробях и произведениях. Замена эквивалентными функциями в других выражениях, например в суммах, может привести к неправильному результату. Однако, ошибки не будет, если выразить любую функцию в виде суммы эквивалентной ей функции и о малого (см. пример ⇓).

Все связанные с этим определения и теоремы приводятся на странице «О большое и о малое. Сравнение функций». Напомним некоторые из них.

Применяемые определения и теоремы

Определение эквивалентных функций
Функции f и g называются эквивалентными (асимптотически равными) при :
  при  ,
если на некоторой проколотой окрестности точки ,
при , причем
.

Если при , то ;
если , то .
При этом функцию называют главной частью при . См. теорему о связи эквивалентных функций с о малым

Теорема о замене функций эквивалентными в пределе частного

Если, при ,     и    и существует предел
, то существует и предел
.
Доказательство

Отметим часто применяемое следствие этой теоремы. Пусть мы имеем частное, составленное из конечного произведения функций: . Тогда, при вычислении предела, эти функции можно заменить на эквивалентные:
,
где . Знак равенства означает, что если существует один из этих пределов, то существует и равный ему второй. Если не существует один из пределов, то не существует и второй.

Таблица эквивалентных функций

Далее приводится таблица функций, эквивалентных при . Здесь t может быть как переменной, так и бесконечно малой функцией при : ; .

Эквивалентность при Равенство при

Предостережение

Как указывалось в самом начале, производить замену функций эквивалентными можно только в множителях дробей и произведений, предел которых мы хотим найти. В других выражениях, например в суммах, делать такую замену нельзя.

В качестве примера рассмотрим следующий предел:
.
При . Но если заменить в числителе на x, то получим ошибку:
.
Ошибки не будет, если выразить синус через эквивалентную функцию и о малое, :
.
Поскольку   и  , то мы снова получили неопределенность 0/0. Это указывает на то, что для вычисления этого предела применение эквивалентной функции не достаточно. Нужно применить другой метод.

Можно решить этот пример разложением в ряд Маклорена:

.

Также можно применить правило Лопиталя:

.

Примеры

Все примеры Далее мы приводим подробные решения следующих пределов, упрощая вычисления с помощью эквивалентных функций.
⇓,   ⇓,   ⇓,   ⇓.

Пример 1

Все примеры ⇑ Найти предел:
.

Решение

Из таблицы эквивалентных функций ⇑ имеем:
. Поскольку исходная функция является дробью и каждая из этих функций входит в нее в виде множителя в числителе или знаменателе, то заменим их на эквивалентные.

.

Ответ

Пример 2

Все примеры ⇑ Найти предел:
.

Решение

Из таблицы эквивалентных функций ⇑ находим:
.
Преобразуем квадрат логарифма:
.
Поскольку исходная функция является дробью и каждая из этих функций входит в нее в виде множителя в числителе или знаменателе, то заменим их на эквивалентные.
.

Ответ

Пример 3

Все примеры ⇑ Вычислить предел.
.

Решение

Здесь мы имеем неопределенность вида один в степени бесконечность. Приводим ее к неопределенности вида 0/0. Для этого воспользуемся тем, что экспонента и натуральный логарифм являются взаимно обратными функциями.
.
Теперь в показателе экспоненты у нас неопределенность вида 0/0.

Вычисляем предел:
.
Поскольку у нас дробь, то заменим некоторые множители в числителе и знаменателе эквивалентными функциями, пользуясь приведенной выше таблицей ⇑.
;
;

.

Поскольку экспонента непрерывна для всех значений аргумента, то по теореме о пределе непрерывной функции от функции имеем:

.

Ответ

Пример 4

Все примеры ⇑ Вычислить предел.
.

Решение

При . Выясним, к чему стремится . Поскольку здесь дробь, то заменим логарифм эквивалентной функцией: . Тогда
. Таким образом, мы имеем неопределенность вида ∞–∞.

Преобразуем ее к неопределенности вида 0/0. Для этого приводим дроби к общему знаменателю.
.
Здесь мы также воспользовались формулой . После преобразований, наш предел принимает следующий вид:
.

В знаменателе мы сразу можем заменить натуральный логарифм эквивалентной функцией, как это сделали выше:
.

В числителе имеется произведение двух множителей, каждый из которых тоже можно заменить эквивалентной функцией и, таким образом, упростить вычисления. В качестве эквивалентных, попробуем найти степенные функции:
.
Тогда . Считаем, что . Раскрываем неопределенность по правилу Лопиталя.
.
Если положить , то . Тогда
.
Тот же результат можно получить, применяя разложение в ряд Тейлора при :
.
Отсюда .

Найдем эквивалентную функцию для второго множителя, используя разложение в ряд Тейлора при :
.
Отсюда .

Теперь заменим множители эквивалентными функциями:

.

Заметим, что делать замену функций на эквивалентные можно, только если функция, от которой ищется предел, является дробью или произведением. Тогда часть множителей в числителе или знаменателе можно заменить эквивалентными функциями. Так, если бы мы с самого начала заменили \ln (1+x) на x, то получили бы ошибку.

Ответ

Использованная литература:
Л.Д. Кудрявцев, А.Д. Кутасов, В.И. Чехлов, М.И. Шабунин. Сборник задач по математическому анализу. Том 1. Москва, 2003.

Автор: Олег Одинцов.     Опубликовано:

Эквивалентные бесконечно малые функции при вычислении пределов

Быстрым способом нахождения пределов функций имеющих особенности выда ноль на ноль является применение эквивалентных бесконечно малых функций. Они крайне необходимы если нужно находить границы без применения правила Лопиталя. Эквивалентности заключаются в замене функции ее разложением в ряд Маклорена. Как правило при вычислении предела используют не более двух членов разложения. Для удобства приведем небольшую таблицу эквивалентностей основных функций при движении переменной к нулю

есть еще несколько формул однако они встречаются редко.

Рассмотрим некоторые примеры из сборника задач Дубовика В.П., Юрика И.И. "Высшая математика" для закрепления практических знаний.

-----------------------------------

Пример 1. Найти пределы.

1) (5. 492. 1)

2) (5. 492. 7)

3) (5. 492. 8)

4) (5. 492. 9)

5) (5. 492. 11)

6) (5. 492. 13)

7) (5. 492. 15)

8) (5. 492. 17)

9) (5. 492. 19)

Решение.

1) Согласно правилам разложения в окрестности нуля поведение заданных функций будет следующим

На основе этого предел примет значение

2) Использую правила эквивалентностей преобразим функцию

граница примет значение

3) Преобразуем числитель и знаменатель по правилам

и найдем предел

4) Если Вам встречаются подобные примеры то нужно выполнить следующее: на основе формул разложения упростить числитель

Подстановкой в предел получим

неопределенность вида ноль на ноль . Для ее раскрытия нужно знаменатель разложить на простые множители.

Чтобы не решать квадратное или другие уравнения, которые могут быть, можете смело делить знаменатель на числитель

Подставляем в предел и вычисляем

Такого рода примеры задуманы таким образом что знаменатель или числитель имеют особенности, избавившись от которых без проблем вычисляем пределы.

5) Согласно правилам эквивалентности поведение числителя и знаменателя подменяем функциями

В результате находим предел

6) Производим замену функций эквивалентными

На основе этого получим

7) Для применения правил эквивалентности добавим и вычтем в числителе единицу.

Далее делаем замену

После подстановки в предел получим

8) Преобразуем числитель

Подставим и сведем к первому замечательному пределу

9) Согласно разложению в окрестности нуля получим

Граница примет вид

Применение эквивалентных функций позволяет быстро находить границы функций.2 = 0 $$

Если не получается решить свою задачу, то присылайте её к нам. Мы предоставим подробное решение. Вы сможете ознакомиться с ходом вычисления и почерпнуть информацию. Это поможет своевременно получить зачёт у преподавателя!

Ответ $$ lim_limits frac <arcsin x>= 0 $$

В пределе получаем неопределенность ноль делить на ноль $[frac<0><0>]$. Замечаем, что числитель похож на формулу из таблицы эквивалентности пределов. Подставим в него точку $x=0$.

$$ 1- cos (4 cdot 0) = 1-cos 0 = 1 – 1 = 0 $$

Получили, что числитель равен нулю при $x=0$, а это значит допустима замена на бесконечно малую функцию.

Возвращаемся к пределу, подставляя в него полученное выражение для числителя.

Пример 2
Заменяя эквивалентными бесконечно малыми найдите предел $ lim_limits frac<1-cos 4x> $
Решение
Ответ
$$ lim_limits frac<1-cos 4x> = 0 $$

Подставив $x=1$ получаем неопределенность $[ frac<0> <0>] $.2 = (a-b)(a+b)$ для знаменателя упрощаем его.

Метод решения

Применение эквивалентных функций позволяет упростить вычисление пределов. Если нам нужно вычислить предел дроби, то мы можем заменить множители в числителе и знаменателе эквивалентными функциями и вычислять предел от более простого выражения. Подчеркнем, что речь идет именно о множителях в дробях и произведениях. Замена эквивалентными функциями в других выражениях, например в суммах, может привести к неправильному результату. Однако, ошибки не будет, если выразить любую функцию в виде суммы эквивалентной ей функции и о малого (см. пример ⇓).

Все связанные с этим определения и теоремы приводятся на странице «О большое и о малое. Сравнение функций». Напомним некоторые из них.

Применяемые определения и теоремы

Определение эквивалентных функций
Функции f и g называются эквивалентными (асимптотически равными) при :
при ,
если на некоторой проколотой окрестности точки ,
при , причем
.

Если при , то ;
если , то .
При этом функцию называют главной частью при . См. теорему о связи эквивалентных функций с о малым

Теорема о замене функций эквивалентными в пределе частного
Если, при , и и существует предел
, то существует и предел
.
Доказательство

Отметим часто применяемое следствие этой теоремы. Пусть мы имеем частное, составленное из конечного произведения функций: . Тогда, при вычислении предела, эти функции можно заменить на эквивалентные:
,
где . Знак равенства означает, что если существует один из этих пределов, то существует и равный ему второй. Если не существует один из пределов, то не существует и второй. Разумеется, можно менять не все функции а только одну или некоторые из них.

Таблица эквивалентных функций

Далее приводится таблица функций, эквивалентных при . Здесь t может быть как переменной, так и бесконечно малой функцией при : ; .

Пример 3
Вычислить предел функции используя эквивалентно малые величины $lim_limits frac<sin (x-1)> $
Решение
Эквивалентность при Равенство при

Предостережение

Как указывалось в самом начале, производить замену функций эквивалентными можно только в множителях дробей и произведений, предел которых мы хотим найти. В других выражениях, например в суммах, делать такую замену нельзя.

В качестве примера рассмотрим следующий предел:
.
При . Но если заменить в числителе на x , то получим ошибку:
.
Ошибки не будет, если выразить синус через эквивалентную функцию и о малое, :
.
Поскольку и , то мы снова получили неопределенность 0/0 . Это указывает на то, что для вычисления этого предела применение эквивалентной функции не достаточно. Нужно применить другой метод.

Примеры

Все примеры Далее мы приводим подробные решения следующих пределов, упрощая вычисления с помощью эквивалентных функций.
⇓, ⇓, ⇓, ⇓.

Пример 1

Из таблицы эквивалентных функций ⇑ имеем:
. Поскольку исходная функция является дробью и каждая из этих функций входит в нее в виде множителя в числителе или знаменателе, то заменим их на эквивалентные.
.

Пример 2

Из таблицы эквивалентных функций ⇑ находим:
.
Преобразуем квадрат логарифма:
.
Поскольку исходная функция является дробью и каждая из этих функций входит в нее в виде множителя в числителе или знаменателе, то заменим их на эквивалентные.
.

Пример 3

Здесь мы имеем неопределенность вида один в степени бесконечность. Приводим ее к неопределенности вида 0/0 . Для этого воспользуемся тем, что экспонента и натуральный логарифм являются взаимно обратными функциями.
.
Теперь в показателе экспоненты у нас неопределенность вида 0/0 .

Вычисляем предел:
.
Поскольку у нас дробь, то заменим некоторые множители в числителе и знаменателе эквивалентными функциями, пользуясь приведенной выше таблицей ⇑.
;
;

.

Поскольку экспонента непрерывна для всех значений аргумента, то по теореме о пределе непрерывной функции от функции имеем:
.

Пример 4

При . Выясним, к чему стремится . Поскольку здесь дробь, то заменим логарифм эквивалентной функцией: . Тогда
. Таким образом, мы имеем неопределенность вида ∞–∞ .

Преобразуем ее к неопределенности вида 0/0 . Для этого приводим дроби к общему знаменателю.
.
Здесь мы также воспользовались формулой . После преобразований, наш предел принимает следующий вид:
.

В знаменателе мы сразу можем заменить натуральный логарифм эквивалентной функцией, как это сделали выше:
.

В числителе имеется произведение двух множителей, каждый из которых тоже можно заменить эквивалентной функцией и, таким образом, упростить вычисления. В качестве эквивалентных, попробуем найти степенные функции:
.
Тогда . Считаем, что . Раскрываем неопределенность по правилу Лопиталя.
.
Если положить , то . Тогда
.
Тот же результат можно получить, применяя разложение в ряд Тейлора при :
.
Отсюда .

Найдем эквивалентную функцию для второго множителя, используя разложение в ряд Тейлора при :
.
Отсюда .

Теперь заменим множители эквивалентными функциями:
.

Примечание. Заметим, что делать замену функций на эквивалентные можно, только если функция, от которой ищется предел, является дробью или произведением. Тогда часть множителей в числителе или знаменателе можно заменить эквивалентными функциями. Так, если бы мы с самого начала заменили ln (1+x) на x, то получили бы ошибку.

Использованная литература:
Л.Д. Кудрявцев, А.Д. Кутасов, В.И. Чехлов, М.И. Шабунин. Сборник задач по математическому анализу. Том 1. Москва, 2003.

Автор: Олег Одинцов . Опубликовано: 10-05-2019

Функции вида α ( x ) и β ( x ) называются бесконечно малыми, если значение x → x 0 , а lim x → x 0 α ( x ) = 0 и lim x → x 0 β ( x ) = 0 .

Функции вида α ( x ) и β ( x ) называются эквивалентно бесконечно малыми, если значение x → x 0 , а lim x → x 0 α ( x ) β ( x ) = 1 .

Для нахождения пределов используют замены эквивалентных бесконечно малых. Их проводят, основываясь на данных таблицы.

Таблица эквивалентных бесконечно малых

Когда имеем α ( x ) как бесконечно малую функцию со значением x → x 0 .

sin ( α ( x ) ) эквивалентна α ( x )
t g ( α ( x ) ) эквивалентна α ( x )
a r c sin ( α ( x ) ) эквивалентна α ( x )
a r c t g ( α ( x ) ) эквивалентна α ( x )
1 – cos ( α ( x ) ) эквивалентна α ( x ) 2 2
ln ( 1 + α ( x ) ) эквивалентна α ( x )
α α ( x ) – 1 эквивалентна α ( x ) ln α
1 + α ( x ) p – 1 эквивалентна p α ( x )
1 + α ( x ) 1 p – 1 эквивалентна α ( x ) p

Для доказательства эквивалентности основываются на равенстве lim x → x 0 α ( x ) β ( x ) = 1 .

Доказать эквивалентность бесконечно малых величин ln ( 1 + α ( x ) ) и α ( x ) .

Необходимо вычислить предел отношения данных величин lim x → x 0 ln ( 1 + α ( x ) ) α ( x ) .

При использовании одно свойства логарифмов, получаем, что

lim x → x 0 ln ( 1 + α ( x ) ) α ( x ) = 1 α ( x ) ln ( 1 + α ( x ) ) = ln ( 1 + α ( x ) ) 1 α ( x )

Запишем предел вида

lim x → x 0 ln ( 1 + α ( x ) ) α ( x ) = ln ( 1 + α ( x ) ) 1 α ( x )

Логарифмическая функция считается непрерывной на своей области определения, тогда необходимо применять свойство предела непрерывных функций, причем сменить знак перед предельным переходом и логарифмом. Получаем, что

lim x → x 0 ln ( 1 + α ( x ) ) α ( x ) = ln ( 1 + α ( x ) ) 1 α ( x ) = ln lim x → x 0 1 + α ( x ) 1 a ( x )

Необходимо произвести замену переменных t = α ( x ) . Имеем, что α ( x ) является бесконечно малой функцией с x → x 0 , тогда lim x → x 0 a ( x ) = 0 . Отсюда следует, что t → 0 .

Предел принимает вид

lim x → x 0 ln ( 1 + α ( x ) ) α ( x ) = ln ( 1 + α ( x ) ) 1 α ( x ) = ln lim x → x 0 1 + α ( x ) 1 a ( x ) = = ln lim t → 0 ( 1 + t ) 1 t = ln ( e ) = 1

Ответ: lim x → x 0 ln ( 1 + α ( x ) ) α ( x ) = 1

Получение 1 говорит о том, что заданные бесконечно малые функции эквивалентны. При последнем переходе применяли второй замечательный предел.

Таблица эквивалентных бесконечно малых необходима для ускорения процесса вычисления.

Вычислить предел функции lim x → 0 1 – cos 4 x 2 16 x 4 .

Производится подстановка значений

lim x → 0 1 – cos 4 x 2 16 x 4 = 1 – cos ( 4 · 0 2 ) 16 · 0 4 = " open=" 0 0

Полученная неопределенность говорит о том, что функция бесконечно малая и для ее разрешения необходимо обратиться к таблице эквивалентных бесконечно малых. Тогда получаем, что функция 1 – cos α ( x ) является эквивалентной α ( x ) 2 2 , тогда имеем, что 1 – cos ( 4 x 2 ) является эквивалентной 4 x 2 2 2 .

После того, как была произведена замена бесконечно малой функции на ее эквивалентную, предел запишется так:

lim x → 0 1 – cos 4 x 2 16 x 4 = " open=" 0 0 = lim x → 0 ( 4 x 2 ) 2 2 16 x 4 = lim x → 0 16 x 4 32 x 4 = 1 2

Без таблицы эквивалентных бесконечно малых не имели бы возможность воспользоваться правилом Лопиталя. Получаем, что

lim x → 0 1 – cos 4 x 2 16 x 4 = " open=" 0 0 = lim x → 0 1 – cos ( 4 x 2 ) ‘ 16 x 4 ‘ = lim x → 0 8 x sin ( 4 x 2 ) 64 x 3 = = lim x → 0 sin ( 4 x 2 ) 8 x 2 = " open=" 0 0 = lim x → 0 sin 4 x 2 ‘ 8 x 2 ‘ = lim x → 0 8 x cos ( 4 x 2 ) 16 x = 1 2 lim x → 0 cos ( 4 x 2 ) = 1 2

Можно было произвести преобразование функции с применением тригонометрических формул с применением первого замечательного предела.{2}-1}=\frac{1}{2} \)

Страница не найдена — ПриМат

© 2012-2016: Нохум-Даниэль Блиндер (11), Анастасия Лозинская (10), Юлия Стерлянко (8), Денис Стехун (8), Валентин Малявко (8), Елизавета Савицкая (8), Игорь Любинский (8), Олег Шпинарев (7), Александр Базан (7), Анна Чалапчий (7), Константин Берков (7), Влад Радзивил (6), Максим Швандт (6), Людмила Рыбальченко (6), Кирилл Волков (6), Татьяна Корнилова (6), Марина Чайковская (5), Екатерина Шибаева (5), Мария Корень (5), Анна Семененко (5), Мария Илларионова (5), Сергей Черкес (5), Алиса Ворохта (5), Валерия Заверюха (5), Елизавета Снежинская (5), Вадим Покровский (5), Даниил Радковский (5), Влад Недомовный (5), Александр Онищенко (5), Андрей Метасов (5), Денис Базанов (5), Александр Ковальский (5), Александр Земсков (5), Владислав Стасюк (4), Алёна Гирняк (4), Николай Царев (4), Валентин Цушко (4), Павел Жуков (4), Роман Бронфен-Бова (4), Артём Романча (4), Анна Шохина (4), Иван Киреев (4), Никита Савко (4), Кондрат Воронов (4), Алина Зозуля (4), Иван Чеповский (4), Артем Рогулин (4), Игорь Чернега (4), Даниил Кубаренко (4), Ольга Денисова (4), Татьяна Осипенко (4), Яков Юсипенко (4), Ольга Слободянюк (4), Руслан Авсенин (4), Екатерина Фесенко (4), Дмитрий Заславский (4), Алина Малыхина (4), Андрей Лисовой (4), Полина Сорокина (4), Кирилл Демиденко (4), Дмитрий Стеценко (4), Александр Рапчинский (4), Святослав Волков (4), Иван Мясоедов (4), Илья Бровко (3), Максим Носов (3), Филип Марченко (3), Катя Романцова (3), Илья Черноморец (3), Евгений Фищук (3), Анна Цивинская (3), Михаил Бутник (3), Станислав Чмиленко (3), Катя Писова (3), Дмитрий Дудник (3), Дарья Кваша (3), Игорь Стеблинский (3), Артем Чернобровкин (3), Виктор Булгаков (3), Дмитрий Мороз (3), Богдан Павлов (3), Игорь Вустянюк (3), Андрей Яроцкий (3), Лаура Казарян (3), Екатерина Мальчик (3), Анатолий Осецимский (3), Иван Дуков (3), Дмитрий Робакидзе (3), Вячеслав Зелинский (3), Данила Савчак (3), Дмитрий Воротов (3), Стефания Амамджян (3), Валерия Сиренко (3), Георгий Мартынюк (3), Виктор Иванов (3), Вячеслав Иванов (3), Валерия Ларикова (3), Евгений Радчин (3), Андрей Бойко (3), Милан Карагяур (3), Александр Димитриев (3), Иван Василевский (3), Руслан Масальский (3), Даниил Кулык (3), Стас Коциевский (3), Елизавета Севастьянова (3), Павел Бакалин (3), Антон Локтев (3), Андрей-Святозар Чернецкий (3), Николь Метри (3), Евелина Алексютенко (3), Константин Грешилов (3), Марина Кривошеева (3), Денис Куленюк (3), Константин Мысов (3), Мария Карьева (3), Константин Григорян (3), Колаев Демьян (3), Станислав Бондаренко (3), Ильдар Сабиров (3), Владимир Дроздин (3), Кирилл Сплошнов (3), Карина Миловская (3), Дмитрий Козачков (3), Мария Жаркая (3), Алёна Янишевская (3), Александра Рябова (3), Дмитрий Байков (3), Павел Загинайло (3), Томас Пасенченко (3), Виктория Крачилова (3), Таисия Ткачева (3), Владислав Бебик (3), Роман Гайдей (2), Антон Джашимов (2), Никита Репнин (2), Инна Литвиненко (2), Яна Юрковская (2), Гасан Мурадов (2), Богдан Подгорный (2), Алексей Никифоров (2), Настя Филипчук (2), Гук Алина (2), Михаил Абабин (2), Дмитрий Калинин (2), Бриткариу Ирина (2), Никита Шпилевский (2), Алексей Белоченко (2), Юлиана Боурош (2), Никита Семерня (2), Владимир Захаренко (2), Дмитрий Лозинский (2), Яна Колчинская (2), Юрий Олейник (2), Кирилл Бондаренко (2), Елена Шихова (2), Татьяна Таран (2), Наталья Федина (2), Настя Кондратюк (2), Никита Гербали (2), Сергей Запорожченко (2), Николай Козиний (2), Георгий Луценко (2), Владислав Гринькив (2), Александр Дяченко (2), Анна Неделева (2), Никита Строгуш (2), Настя Панько (2), Кирилл Веремьев (2), Даниил Мозгунов (2), Андрей Зиновьев (2), Андрей Данилов (2), Даниил Крутоголов (2), Наталия Писаревская (2), Дэвид Ли (2), Александр Коломеец (2), Александра Филистович (2), Евгений Рудницкий (2), Олег Сторожев (2), Евгения Максимова (2), Алексей Пожиленков (2), Юрий Молоканов (2), Даниил Кадочников (2), Александр Колаев (2), Александр Гутовский (2), Павел Мацалышенко (2), Таня Спичак (2), Радомир Сиденко (2), Владислав Шиманский (2), Илья Балицкий (2), Алина Гончарова (2), Владислав Шеванов (2), Андрей Сидоренко (2), Александр Мога (2), Юлия Стоева (2), Александр Розин (2), Надежда Кибакова (2), Майк Евгеньев (2), Евгений Колодин (2), Денис Карташов (2),

Вычисление пределов по таблице эквивалентных бесконечно малых [wiki.eduVdom.com]

Функция а(х) называется бесконечно малой при $ $, если $ $.

Аналогично определяется бесконечно малая а(х) при $ $.

Функция f(x) называется бесконечно большой при $ $, если $ $.

Аналогично определяется бесконечно большая f(х) при $ $.

Величина, обратная бесконечно большой, является бесконечно малой.

Бесконечно малые функции обладают следующими свойствами.

1) Сумма и произведение любого конечного числа бесконечно малых функций при $ $ также являются бесконечно малыми при $ $.

2) Произведение бесконечно малой функции на ограниченную функцию есть бесконечно малая.

Сравнение бесконечно малых. Пусть функции $ $ и $ $ являются бесконечно малыми при $ $. Если

$$ $$

где с- некоторое конечное число, отличное от нуля, то функции $ $ и $ $ называются бесконечно малыми одного порядка. Если с=1, то функции $ $ и $ $ называются эквивалентными; запись: $ $.

Если с=0, то функция а(х) называется бесконечно малой высшего порядка по сравнению с $ $, что записывается так: $ $, а $ $ - бесконечно малой низшего порядка по сравнению к а(х).

Если $ $, где $ $, то функция а(х) называется бесконечно малой п-го порядка по сравнению с функцией $ $. Аналогично вводится понятие бесконечно больших различных порядков.

Видео урок :Вычисление пределов. Задачи 1 - 5

Видео урок 1:Вычисление пределов.:

Просмотр видео уроков воозможен только в режиме обучения

Видео урок :Вычисление пределов. Задачи 6 - 8

Видео урок 2:Вычисление пределов.:

Просмотр видео уроков воозможен только в режиме обучения

Перестановка эквивалентных выводов, пар и секций_AD | Altium Designer 21 Руководство пользователя

Полное содержание

В тесной интеграции с возможностями интерактивной трассировки и создания трассировки, выходящей за пределы корпусов BGA, в Altium Designer работает система перестановки эквивалентных выводов, дифференциальных пар и секций. Эта система предоставляет все преимущества традиционных возможностей перестановки эквивалентных выводов, но также использует преимущества глубокого понимания Altium Designer назначения цепей в проекте. При перестановке эквивалентных выводов Altium Designer анализирует цепь, назначенную выбранному выводу, и динамически переназначает цепь выводу и подключенным проводящим объектам.

Этот уровень функциональности означает, что перестановка доступна для частично растрассированных цепей и предварительно растрассированных цепей на множестве слоев для сложных устройств в корпусах BGA. Также благодаря информации о дифференциальных выводах-парах в ПЛИС доступна перестановка эквивалентных дифференциальных пар.

На уровне плат, эти система включает в себя эффективный модуль автоматической оптимизации, который использует эту информацию для переназначения цепей и упрощения трассировки. Например, система может выполнить обновление соединений множества устройств, для которых была создана трассировка за пределы корпуса на множестве слоев, на основе соответствующих слоев, где эта трассировка расположена, кратчайшей манхэттенской длины трассировки и минимального количества пересечений на каждом слое.

Возможность перестановки частично растрассированных цепей вместе с модулем автоматической оптимизации позволяет использовать иерархическую и итеративную стратегию трассировки: сначала создать трассировку за пределы посадочного места, затем трассировку к краю заданной области для соединения этих двух областей. Автоматическую перестановку можно запустить в любой момент для повторной оптимизации на основе обновленной информации из частично растрассированных цепей.

Существуют три категории перестановки:

  • Перестановка эквивалентных выводов
  • Перестановка эквивалентных дифференциальных пар
  • Перестановка эквивалентных секций

Настройка групп перестановок

Для каждой из категорий перестановки, группы перестановок (swap groups) определяют, что может и что не может быть переставлено в компоненте. В случае с эквивалентными выводами, перестановка доступна для выводов с одним значением группы выводов (pin group). Аналогичным образом, для перестановки эквивалентных пар и секций, значения групп пар (pair group) и групп секций (part group) определяют, какие дифференциальные пары и секции соответственно могут быть переставлены. Эти группы перестановок компонента настраиваются в диалоговом окне Configure Pin Swapping, показанном на изображении ниже. Открыть это диалоговое окно можно следующими способами:

  • В документе платы щелкните ПКМ по компоненту и выберите команду Component Actions » Configure Pin/Part Swapping.
  • В документе схемы щелкните ПКМ по компоненту и выберите команду Part Actions » Configure Pin Swapping.
  • Нажмите кнопку Configure Component в нижней части диалогового окна Configure Swapping Information In Components (Tools » Configure Pin Swapping).
  • Дважды щелкните ЛКМ по какому-либо компоненту в диалоговом окне Configure Swapping Information In Components.

Группы выводов

Вывод компонента доступен для перестановки с другим выводом этого же компонента, если он принадлежит той же группе выводов (т.е. если у них одинаковы значения pin group). Pin group – это атрибут каждого вывода в компоненте, и его значением может быть любая буквенно-цифровая строка. Группы выводов всего компонента могут быть заданы в диалоговом окне Configure Pin Swapping.

Схема с компонентом, состоящим из двух логических элементов ИЛИ-НЕ с пятью входами. Все входные выводы любой из секций логически эквивалентны, что представляет собой идеальную ситуацию для перестановки эквивалентных выводов.

Обратите внимание на схему на изображении выше, которая содержит два логических элемента ИЛИ-НЕ с пятью входами компонента SNJ54S260. Все цепи логического элемента ИЛИ-НЕ, от INA0 до INA4, могут быть переставлены друг с другом. Аналогичным образом, могут быть переставлены цепи от INB0 до INB4, однако цепь INAx не может быть переставлена с цепью INBx.

Ограничения перестановки для элемента ИЛИ-НЕ определяются в диалоговом окне Configure Pin Swapping. Если задать цепям INAx группу перестановок 1, а цепям INBx группу перестановок 2, то перестановка будет выполняться системой только таким образом, что это будет совместимо с логикой компонента. Если для вывода оставить значение группы выводов пустым, то это будет означать, что вывод не доступен для перестановки.

Группы секций и идентификаторы последовательности

Зачастую компоненты состоят из множества эквивалентных секций. Перестановка эквивалентных секций позволяет выполнить перестановку цепей таких эквивалентных секций. Еще раз обратите внимание на компонент, показанный на изображении выше. Оба элемента ИЛИ-НЕ работают одинаково, и цепи (INA0, INA1, INA2, INA3, INA4, OUTA) могут быть переставлены с цепями (INB0, INB1, INB2, INB3, INB4, OUTB).

Настройка перестановки эквивалентных секций компонента осуществляется с помощью групп секций (part group) и идентификаторов последовательности (sequence ID). Это текстовые атрибуты, доступные на вкладке Part Swapping диалогового окна Configure Pin Swapping, как показано ниже. Поскольку две секции могут быть переставлены друг с другом, их группам секций присвоено значение 1, как показано на изображении ниже.

Атрибут sequence ID определяет эквивалентность выводов в секциях, доступных для перестановки. Например, в элементах ИЛИ-НЕ важно, чтобы входные выводы не были переставлены с выходными при перестановке эквивалентных секций. На изображении ниже показано, что значения sequence ID заданы так, чтобы OUTA менялся с OUTB, INA0 менялся с INB0, INA1 менялся с INB1 и т.д.

Настройка групп перестановок эквивалентных секций в диалоговом окне Configure Pin Swapping для компонента с двумя логическими элементами ИЛИ-НЕ с пятью входами.

Обратите внимание, что перестановка эквивалентных секций доступна только для компонентов, созданных в виде секций, поскольку осуществляется перестановка всех цепей между двумя секциями.

Группы пар

Перестановка эквивалентных дифференциальных пар управляется значениями групп пар (pair group), заданными дифференциальным парам. Атрибут pair group доступен на вкладке Differential Pair Swapping диалогового окна Configure Pin Swapping. На вкладке Differential Pair Swapping доступны три режима, которые могут быть заданы с помощью выпадающего списка в левом нижнем углу диалогового окна.

  • Show Pairs From Directives (Отображать пары из директив) – для отображения в таблице дифференциальных пар система будет использовать директивы дифференциальных пар, размещенные в схеме.
  • Show Pairs From FPGA (Отображать пары из ПЛИС) – система будет использовать данные о дифференциальных парах, взятую из информации о ПЛИС. Обратите внимание, что этот режим доступен, если компонент является ПЛИС.
  • Show All Pins (Отображать все выводы) – система будет отображать все выводы компонентов.

Настройка групп перестановок эквивалентных пар в диалоговом окне Configure Pin Swapping.

Управление перестановкой в схеме

В редакторе плат перестановка эквивалентных выводов, пар и секций выполняется путем перестановки цепей контактных площадок компонентов и подключенных проводящих объектов. При передаче этих изменений в схему, существуют два способа обработки перестановки выводов: перестановка выводов в соответствующем символе или перестановка меток цепей на проводах, присоединенных к выводам. У каждого из этих способов есть свои преимущества и недостатки.

Перестановка эквивалентных выводов всегда работает в схеме, но это может означать, что экземпляр символа компонента больше не соответствует символу, заданному в библиотеке. В этом случае, символ не может быть обновлен из библиотеки, и это также означает, что прочие экземпляры этого компонента в проекте имеют другое расположение выводов. Таким образом, этот способ идеально подходит для простых компонентов, таких как резисторные матрицы.

Выполнение перестановки на схеме путем перестановки меток цепей возможно только в том случае, когда связность задана с помощью меток цепей и если между выводами не заданы проводные связи. Преимуществом этого подхода является то, что символ компонента не изменяется, и его можно будет обновить из библиотеки на более позднем этапе. Этот подход отлично подходит для сложных компонентов, таких как ПЛИС, где физическое перемещение двух выводов символа может привести к некорректному представлению входов/выходов символа.

Вы можете определить, как будут выполняться перестановки, выбрав Adding / Removing Net-Labels или Changing Schematic Pins в разделе Allow Pin Swapping Using these Methods диалогового окна Project Options - Options, как показано ниже.

Эти опции проекта управляют тем, как перестановка эквивалентных выводов будет выполняться на схеме.

Включение перестановки эквивалентных выводов, пар и секций на плате

Атрибуты групп перестановок, необходимые для перестановки эквивалентных выводов, пар и секций в компоненте, хранятся в компонентах на схеме. Тем не менее, эта информация используется именно в редакторе плат. У каждого компонента на плате есть опция, допускающая перестановку эквивалентных выводов.

Опции перестановок компонента на плате доступны в панели Properties, где отображены свойства компонента, когда он выделен в рабочей области. Эти опции находятся в разделе Swapping Options вкладки General.

В диалоговом окне Configure Swapping Information in Components приведен список всех компонентов, используемых в проекте (включая библиотеки SCHlib/PCBlib) с их текущими настройками перестановок. При открытии диалогового окна Configure Swapping Information in Components из редактора плат оно будет включать в себя дополнительный столбец под названием Enable in PCB для включения/отключения перестановок каждого компонента на плате. Чтобы открыть диалоговое окно Configure Swapping Information in Components, используйте команду Tools » Configure Pin Swapping.

Диалоговое окно Configure Swapping Information In Components.

Диалоговое окно Configure Swapping Information in Components включает в себя мощные возможности контекстного меню, что упрощает быстрое копирование настроек из одного компонента в другой и включение/отключение множества компонентов в один клик.

Дважды щелкните ЛКМ по компоненту в диалоговом окне Configure Swapping Information in Components, чтобы открыть диалоговое окно Configure Pin Swapping для этого компонента, где вы можете задать группы перестановок эквивалентных выводов, дифференциальных пар и секций.

Выполнение перестановки эквивалентных выводов, пар и секций

Интерактивная перестановка эквивалентных выводов, пар и секций

Интерактивная перестановка позволяет выполнять в редакторе плат перестановки выводов, дифференциальных пар и секций по одной. Команды интерактивной перестановки находятся в меню Tools » Pin/Part Swapping. После выбора команды из этого меню выводы, доступные для перестановки, будут подсвечены. Шаги, необходимые для выполнения перестановки, отображаются в строке состояния:

  1. Первый шаг – выберите один из подсвеченных выводов, который станет источником перестановки выводов. В случае перестановки пар или секций, будет переставлена соответственно дифференциальная пара или секция, к которой принадлежит вывод.
  2. Второй шаг – выберите целевой вывод для эквивалентной перестановки. Для перестановки эквивалентных пар или секций, этот вывод будет представлять дифференциальную пару или секцию.

Шаги по интерактивной перестановке секций компонента с двумя логическими элементами ИЛИ-НЕ с пятью входами показаны на двух изображениях ниже. Здесь есть две секции, которые могут быть переставлены, что означает, что можно выбрать любой из их пяти выводов, как показано на изображении выше. Выбранный вывод 8 соответствует секции U2B. Затем система подсветит выводы секции U2A, перестановку с которыми можно выполнить.

На изображении слева показан шаг 1 – выбор вывода для перестановки; доступные выводы подсвечиваются. На изображении справа показан шаг 2 – выбор целевого вывода.

Автоматическая оптимизация выводов/цепей

Модуль автоматической оптимизации выводов/цепей работает в два этапа. Выберите команду Tools » Pin/Part Swapping » Automatic Pin/Net Optimizer из меню редактора плат, чтобы выполнить автоматическую оптимизацию.

Сначала модуль автоматической оптимизации выводов/цепей запускает быструю однократную оптимизацию, которая пытается минимизировать количество пересечений и длину соединений, но может и увеличить их. После этого у вас будет запрошено, хотите ли вы запустить итеративную оптимизацию, которая проводит множество циклов для уменьшения количества пересечений и длины соединений.

Передача изменений обратно в схему

После настройки групп перестановок в диалоговом окне Configure Pin Swapping, изменения сразу же применяются к схемному компоненту, независимо от того, какой редактор был активен при запуске команды. Однако изменения проекта, которые являются результатом выполнения перестановки эквивалентных выводов, дифференциальных пар и секций в редакторе плат, необходимо передать обратно в схему с помощью стандартного процесса Design Update.

Отправка изменений из платы в схему

Перестановки выводов, пар и секций передаются в схему таким же образом, как и другие проектные изменения – с помощью команды Design » Update из главного меню. В зависимости от того, как заданы опции перестановок выводов в диалоговом окне Project Options - Options, перестановки будут выполнены следующим образом:

  • Изменение имен выводов – это изменение переместит выводы в символе. На самом деле, выводы не будут перемещены в символе, но будет видно, что два контакта переместились или поменялись местами.
  • Перемещение выводов к другим цепям – это изменение поменяет местами метки цепей на присоединенных проводах.
  • Изменение идентификатора секции – это изменит индекс секции при выполнении перестановки эквивалентных секций.

На изображении слева показана перестановка эквивалентных выводов, выполненная на схеме путем перестановки выводов. На изображении справа показана перестановка эквивалентных выводов, выполненная перемещением меток цепей.

Если на схеме не отображается результат перестановки эквивалентных выводов или секций, нажмите клавишу End, чтобы обновить вид.

Использование преимуществ новой системы перестановки эквивалентных выводов/секций для проектов ПЛИС

Помимо очевидных преимуществ, предлагаемых перестановкой эквивалентных выводов, пар и секций, возможность перестановки частично растрассированных подцепей обеспечивает новое измерение перестановки, которая идеально подходит для работы с большими ПЛИС. Динамическое переназначение цепей позволяет применять итеративный процесс проектирования с постепенными улучшениями в назначениях выводов/цепей.

Начальное назначение входов/выходов

На этом этапе, выводы ПЛИС и других устройств имеют назначение цепей, наиболее простое для уровня схемы. Обычно это означает простое добавление меток цепей для выводов ПЛИС в числовом порядке шин. Для этого идеально подходит возможность Smart Paste (Умная вставка) редактора схем.

Начальная оптимизация соединений

Проект может быть передан в редактор плат, где будет большое количество пересечений соединений из-за назначения цепей на схеме случайным образом. Запустите команду Automatic Net/Pin Optimizer для быстрого уменьшения большого числа пересечений. На этом этапе результат не должен быть идеальным, поскольку это используется в основном для того, чтобы упростить визуальное управление соединениями на уровне платы.

Трассировка за пределы посадочного места

Теперь может быть выполнено создание фэнаутов и трассировка за пределы посадочного места для больших устройств на плате (щелкните ПКМ по компоненту для выборочного создания фэнаутов/трассировки за пределы посадочного места). Это может ухудшить ранее оптимизированные назначения цепей, но на данном этапе это не существенно.

Оптимизация трассировки за пределы посадочного места

Снова запустите автоматическую оптимизацию. На этот раз, она будет использовать преимущества предварительно растрассированных частей фэнаутов/трассировки за пределы посадочного места.

Трассировка вручную

Теперь вы можете рассматривать концы трассировки за пределы посадочного места в качестве "целей" дальнейшей трассировки. Игнорируйте текущие линии подключения, поскольку вы можете трассировать от других концов цепей в направлении ближайшей входной/выходной трассы за пределы посадочного места (в пространственном отношении и по слоям) на плате, а не в направлении трассы, принадлежащей той же цепи. Соединения не будут совпадать. Вместо этого вы получите ряд малых зазоров между трассировкой из входных/выходных выводов ПЛИС и трассировкой из других компонентов на плате. На изображении ниже слева показан простой пример этого.

Финальная оптимизация

Запустите автоматическую оптимизацию снова, чтобы растрассированные подцепи были назначены ближайшим входным/выходным выводам ПЛИС. Получится набор очень коротких соединений, которые нужно завершить. Модуль автоматической оптимизации использует специальные алгоритмы для получения хороших результатов. Теперь эти соединения можно растрассировать в интерактивном или автоматическом режиме.

Перестановка эквивалентных выводов вручную

Используйте инструменты интерактивной переставноки, чтобы выполнить перестановку определенных выводов, если необходимо.

Передача изменений обратно на схему

Когда вы готовы передать эти назначения цепей выводам обратно на схему, рекомендуется отключить изменения выводов схемных символов, поскольку ПЛИС зачастую представлены многосекционными компонентами, где каждый банк выводов является отдельной секцией на схеме. Перемещение выводов из одной секции в другую приведет к тому, что эти символы станут логически некорректными, поскольку символ банка будет включать в себя выводы, которые не принадлежат этому банку. В этом случае, правильным подходом будет выполнение перестановки выводов путем изменения меток цепей.

Повторяйте столько, сколько необходимо

Этот процесс можно повторить столько раз, сколько необходимо, и на любом этапе процесса проектирования.

Тестирование эквивалентности с использованием существующих справочных данных: Пример с генетически модифицированными и традиционными культурами в исследованиях кормления животных

Основные моменты

Предлагается метод тестирования эквивалентности для оценки безопасности регулируемых продуктов.

Мы объединяем данные текущего исследования с тестовыми и контрольными исследованиями, а также исторические исследования с предположительно безопасными эталонными продуктами.

Метод проиллюстрирован исследованиями кормления животных с использованием генетически модифицированных и эталонных сортов кукурузы.

Высокая статистическая мощность теста эквивалентности является основой для критерия эквивалентности.

Обобщенный исходный вывод используется для интеграции неопределенностей из исторических и текущих данных.

Реферат

Описан метод проверки эквивалентности для оценки безопасности подкарантинных продуктов с использованием соответствующих данных, полученных в исторических исследованиях с предположительно безопасными эталонными продуктами.Метод проиллюстрирован с использованием данных серии исследований кормления животных генетически модифицированными и эталонными сортами кукурузы. Обсуждаются несколько критериев для количественной оценки эквивалентности, и эквивалентность с поправкой на исследование в отношении распределения выбирается как подходящая для примера тематического исследования. Предлагается тест на эквивалентность, основанный на высокой вероятности объявления эквивалентности в упрощенной ситуации, когда нет межгрупповых вариаций, когда исторические и текущие исследования имеют одинаковую остаточную дисперсию и где предполагается, что текущее исследование имеет выборку. размер, установленный регулятором.В этом методе используются обобщенные методы фидуциального вывода для интеграции неопределенностей как исторических, так и текущих данных.

Ключевые слова

Безопасность пищевых продуктов

Средняя эквивалентность

Эквивалентность по распределению

Линейная смешанная модель

Обобщенный фидуциальный вывод

Статистическая мощность

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

© 2017 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Расчет точной мощности и размера выборки для двух односторонних тестов на эквивалентность

Abstract

Эквивалентное тестирование настоятельно рекомендуется для демонстрации сопоставимости эффектов лечения в широком спектре областей исследований, включая медицинские исследования.Хотя основные свойства благоприятных двух односторонних тестов на эквивалентность рассматривались в литературе, соответствующие вычисления мощности и размера выборки были проиллюстрированы в основном для выбора наиболее подходящего приближенного метода. Более того, традиционный анализ мощности не учитывает ограничения на распределение и вопросы стоимости при выборе различных размеров выборки. Чтобы расширить практическую полезность процедуры двух односторонних тестов, в этой статье описываются точные подходы к определению размера выборки с учетом различных соображений распределения и затрат.Поскольку представленные функции обычно не доступны в общих пакетах программного обеспечения, представлены компьютерные коды R и SAS для реализации предлагаемых вычислений мощности и размера выборки для планирования исследований эквивалентности. Точная степенная функция процедуры TOST используется для вычисления оптимальных размеров выборки по четырем схемам проектирования, учитывающим различные проблемы распределения и стоимости. Предлагаемая методология мощности и размера выборки должна быть полезна для медицинских наук при планировании исследований эквивалентности.

Образец цитирования: Shieh G (2016) Расчет точной мощности и размера выборки для двух односторонних тестов эквивалентности. PLoS ONE 11 (9): e0162093. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162093

Редактор: Джейк Оливье, Университет Нового Южного Уэльса, АВСТРАЛИЯ

Поступила: 22 марта 2016 г .; Одобрена: 17 августа 2016 г .; Опубликовано: 6 сентября 2016 г.

Авторские права: © 2016 Gwowen Shieh.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные взяты из Rogers JL, Howard KI, Vessey JT (1993) Использование критериев значимости для оценки эквивалентности между двумя экспериментальными группами. Психологический бюллетень 113: 553–565.

Финансирование: Автор не получал специального финансирования на эту работу.

Конкурирующие интересы: Автор заявил об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Тесты на эквивалентность широко используются для демонстрации биоэквивалентности двух лекарственных форм в биофармацевтических исследованиях. Понятие эквивалентности лечебных эффектов в равной степени актуально и потенциально полезно в других областях исследований, таких как медицина. Хотя это не всегда самый мощный тест, и существуют более мощные тесты, процедура двух односторонних тестов (TOST), предложенная Schuirmann [1] и Westlake [2], является наиболее распространенным методом оценки эквивалентности при двухгрупповом параллельном тестировании. дизайн.Исчерпывающий обзор различных типов тестов на эквивалентность был представлен в Meyners [3]. Дальнейшие подробности о дизайне и анализе исследований эквивалентности можно найти у Чоу и Лю [4], Чоу, Шао и Ван [5], Хаушке, Стейнийанс и Пигеот [6] и Веллек [7].

Следует отметить, что логика традиционных тестов, основанных на различиях, и формальных тестов, основанных на эквивалентности, принципиально отличается. Rogers et al. [8] подчеркнули, что традиционный тест и тест эквивалентности не исключают друг друга.Если выполнены обе процедуры тестирования, возможно, что обе будут отклонены, ни одна из них не будет отклонена, или что одна будет отклонена, а другая не будет отклонена. Следовательно, отказ отвергнуть проверку гипотезы об отсутствии различий не обязательно подтверждает вывод об эквивалентности, как подчеркивалось в Blackwelder [9]. Кроме того, Крибби, Груман и Арпин-Крибби [10], Паркхерст [11] и Шуирманн [12] провели всесторонние сравнения внутренней уместности и теоретических свойств между процедурой TOST и тестом t для двух выборок для оценки эквивалентность двух лечебных средств.Что еще более важно, Аллан и Крибби [13] подчеркнули, что традиционные тесты часто неправильно применяются для установления эквивалентности в психологической литературе.

Чтобы улучшить ситуацию с недостаточным использованием, настоятельно рекомендуется процедура TOST вместо двухвыборочного теста t , когда цель исследования состоит в том, чтобы определить, достаточно ли близко друг к другу два лечебных средства, чтобы считаться эквивалентными. Теоретическое обоснование и простота вычислений - важные особенности процедуры TOST для статистических выводов.Однако эмпирическое исследование требует адекватной статистической мощности и достаточного размера выборки для выявления обозначенных гипотез и изучения вопросов исследования. Соответствующие расчеты мощности и определения размера выборки также должны быть рассмотрены в качестве жизнеспособной процедуры для расширения применимости при планировании исследовательских проектов. Соответственно, в литературе значительное внимание было уделено вопросам мощности и размера выборки процедуры TOST. Поскольку степенная функция TOST сложна по форме, различные выражения, приближения и вычислительные алгоритмы были предложены и обсуждались с разных точек зрения.Основные результаты документированы в Bristol [14], Chow, Shao, and Wang [15], Chow and Wang [16], Diletti, Hauschke, and Steinijans [17], Liu and Chow [18], Muller-Cohrs [19]. ], Филлипс [20], Шуирманн [12], Сикейра, Уайтхед, Тодд и Лучини [21], а также Ван и Чоу [22] и другие. Важно отметить, что процедура вывода и теоретические свойства TOST при двухгрупповом параллельном дизайне сразу же распространяются на двухпоследовательные и двухпериодные схемы кроссовера и реплицированные схемы кроссовера, как изложено у Чоу, Шао и Ванга [ 15], Чоу и Ван [16], Сикейра и др.[21], а также Ван и Чоу [22].

Хотя желательные свойства двух односторонних тестов эквивалентности, включая точную степенную функцию, были хорошо задокументированы в литературе, соответствующие вычисления мощности и размера выборки были проиллюстрированы в основном для выбора наиболее подходящего приближенного метода. На первый взгляд, приближенные степенные функции сравнительно просты в использовании и дают практически полезные результаты. Но он не сохраняет все критические характеристики конфигураций модели, и, следовательно, нет гарантии, что полученные методы размера выборки всегда будут давать надежную работу.Было отмечено в Siqueira et al. [21], что простые приближения являются удовлетворительными при определенных условиях, и трудность вычисления размера выборки не обязательно уменьшается за счет использования приближенных формул. С другой стороны, с развитием компьютерных технологий и повсеместной доступностью статистического программного обеспечения простота вычислений больше не является приоритетной задачей. Самое главное, что превосходство точных техник по точности незаменимо. Поэтому вместо этого следует учитывать точные вычисления мощности и размера выборки.Разумно отметить, что Бристоль [14] и Шуирманн [12] описали особенно привлекательное и удобное выражение для точной степенной функции TOST, которое может быть легко реализовано с помощью встроенных функций нормального распределения и распределения хи-квадрат в стандартных программных системах.

Среди прочих, Ян и Ши [23] отметили, что традиционный анализ мощности и определение размера выборки не решают вопросов ограничений распределения и вопросов стоимости. Однако исследователи изучают стратегии проектирования, которые учитывают различные ограничения структуры распределения и финансирования проекта, сохраняя при этом достаточную мощность.В частности, соотношение распределения размеров групп было зафиксировано при расчете размера выборки для изучения независимых пропорций в Флейсе, Титуне и Ури [24], в то время как Хейлбрун и МакГи [25] рассмотрели проблему размера выборки для сравнения нормальных средних, когда одна выборка размер оговаривается заранее. Более того, в реальном эксперименте доступные ресурсы обычно ограничены, а стоимость лечения субъекта часто варьируется в зависимости от группы лечения. Например, Нам [26] представил оптимальные размеры выборки, чтобы максимизировать возможности для сравнения лечения и контроля в условиях бюджетных ограничений.Напротив, Allison et al. [27] выступали за разработку статистически значимых исследований при минимизации затрат.

Ввиду недостаточного рассмотрения методологии точного размера выборки в литературе, настоящая статья направлена ​​на то, чтобы внести свой вклад в разработку определения оптимального размера выборки для разработки исследований эквивалентности двумя способами. Во-первых, точная степенная функция процедуры TOST используется для вычисления оптимальных размеров выборки по четырем схемам проектирования, учитывающим различные проблемы распределения и стоимости.Схемы распределения включают в себя (а) указано соотношение размеров групп и (б) указан один размер выборки. Более того, финансовые последствия предполагают оптимальное назначение субъектов (а) для достижения максимальной мощности при фиксированных затратах и ​​(б) для достижения заданного уровня мощности при наименьших затратах. Во-вторых, поскольку существующие программные пакеты не учитывают соображения мощности и размера выборки с той же степенью общности, как описано в этой статье, разработаны компьютерные алгоритмы для облегчения реализации предложенных процедур.Предлагаемая методология мощности и размера выборки должна быть полезна для медицинских наук при планировании исследований эквивалентности.

Методы

Процедура двух односторонних испытаний

Рассмотрите независимые случайные выборки из двух нормальных популяций со следующими формулировками: (1) где μ i , σ 2 - неизвестные параметры, j = 1,…, N i и i = 1 и 2. Для обнаружения группового эффекта μ d = μ 1 –μ 2 с точки зрения гипотезы H 0 : μ d = 0 по сравнению с H 1 : μ d ≠ 0, общие два- образец т статистика имеет вид (2) где, и ν = N 1 + N 2 −2.

Основное внимание в этой статье уделяется проверке эквивалентности, и без потери общности нулевая и альтернативная гипотезы выражаются как (3) где Δ (> 0) - априорная константа, представляющая минимальную разницу для объявления эквивалентных средств. Из процедуры TOST, предложенной Schuirmann [1] и Westlake [2], следует, что нулевая гипотеза отклоняется на уровне значимости α, если (4) где t ν, α - верхний 100 · α-й процентиль распределения t со степенями свободы ν.

Точная функция мощности Ψ E процедуры TOST представлена ​​в уравнении A2 файла S1. Численное вычисление точной мощности требует оценки кумулятивной функции распределения стандартной нормальной переменной и одномерного интегрирования по отношению к функции распределения вероятностей хи-квадрат. Поскольку все связанные функции представлены в основных статистических пакетах, точные вычисления могут быть выполнены с использованием современных вычислительных систем.Для предварительного планирования исследований эквивалентности представленная степенная функция Ψ E может использоваться для расчета размеров выборки { N 1 E , N 2 E }, необходимых для достижения заданная мощность (1 –β) для выбранного уровня значимости α, конфигурации модели {μ d , σ 2 } и порог эквивалентности Δ. Чтобы повысить применимость процедуры TOST, в следующем разделе описаны алгоритмы оптимального размера выборки для четырех схем проектирования с учетом различных соображений распределения и затрат.Программы R [28] и SAS / IML [29], используемые для выполнения соответствующих вычислений размера выборки, доступны в файлах S3 и S4 соответственно. Хотя соображения оптимальной мощности и размера выборки в первую очередь проиллюстрированы для оценок эквивалентности двухгрупповых параллельных планов, они могут быть непосредственно распространены на проблемы эквивалентности двухпоследовательных и двухпериодных схем пересечения, как изложено в файле S2.

Для иллюстрации было проведено моделирование, демонстрирующее предлагаемый точный подход к расчетам мощности и размера выборки.Эмпирическая оценка исследует две модели средней разницы и шесть значений стандартного отклонения, представленные в таблице V Siqueira et al. [21]. В частности, два набора средних разностей и стандартных отклонений: μ d = {0,0, 0,1} и σ = {0,10, 0,12, 0,14, 0,16, 0,18, 0,20} соответственно. Кроме того, выбранные размеры выборки были определены для достижения уровня мощности 0,80 с помощью метода золотого стандарта, описанного в Siqueira et al. [21]. Они рассматривали только сбалансированный дизайн с размерами выборки N 1 = N 2 = N , а метод золотого стандарта представляет собой аппроксимацию степенной функцией Ψ A , приведенной в уравнении A5 для S1. Файл.Соответственно, точная функция мощности Ψ E , представленная в уравнении A3, используется для вычисления достигнутой мощности для двенадцати модельных конфигураций с α = 0,05 и Δ = 0,2231.

Кроме того, оценки истинной мощности, связанной с данным размером выборки и конфигурацией параметров, были вычислены с помощью моделирования методом Монте-Карло 100 000 независимых наборов данных. Для каждой повторности ( N 1 , N 2 ) с помощью параллельного плана с двумя выборками генерируются нормальные результаты.Затем вычисляются статистические данные теста T 1 и T 2 , и моделируемая мощность представляет собой долю 100000 повторов со статистикой теста T 1 > t ν, 0,05 и T 2 <- t ν, 0,05 . Адекватность расчета мощности и размера выборки определяется разницей между моделируемой мощностью и расчетной мощностью. Расчетная мощность, смоделированная мощность и соответствующая разница приведены в Таблице 1 для параметров исследуемой модели.Анализ обобщенных результатов показывает, что предложенный точный метод, основанный на степенной функции Ψ E , дает почти идентичные результаты с моделированием для всех двенадцати случаев. В частности, все результирующие абсолютные различия меньше 0,003, а наибольшее расхождение 0,0025 возникает из-за ситуации с μ d = 0,1, σ = 0,12 и N = 13. Следовательно, представленный точный подход и компьютер Алгоритм имеет явное преимущество в точности вычислений.

Расчетные схемы

Используя точную степенную функцию процедуры TOST, в этом исследовании изучаются планы исследований с ограничениями по распределению и бюджетным ограничениям. Во-первых, соотношение r = N 2 / N 1 между двумя размерами групп может быть зафиксировано заранее, поэтому задача состоит в том, чтобы определить минимальный размер выборки N 1 ( N 2 = rN 1 ), необходимое для достижения указанного уровня мощности.Во-вторых, один из двух размеров выборки, скажем, N 2 , может быть предварительно назначен, и поэтому должен быть найден наименьший размер N 1 , необходимый для удовлетворения указанной мощности. В-третьих, какова наименьшая стоимость исследования для поддержания желаемого уровня мощности? В-четвертых, как достичь максимальной мощности в научном исследовании с ограниченным бюджетом?

Дизайн I: соотношение размера выборки фиксировано.

Рассмотрим сценарий, в котором соотношение размера выборки r = N 2 / N 1 задано заранее, и для простоты иллюстрации предполагается, что соотношение r ≥ 1.Общий сбалансированный дизайн с равными размерами выборки является частным случаем с r = 1. Можно провести пошаговый процесс для определения минимального размера выборки N 1 , необходимого для достижения указанной степени 1 –β для выбранной значимости. уровень α и значения параметров {μ d , σ 2 , Δ}. Для сравнительных целей и простоты вычислений приближенное нормальное распределение T N (λ, 1) обеспечивает удобное решение, где 0λ = μ d / σ * и σ * 2 = σ 2 (1/ N 1 + 1/ N 2 ).Для упрощения вычислений начальный размер выборки N 1 Z , вычисленный с помощью нормального приближения, будет наименьшим целым числом, удовлетворяющим неравенству N 1 Z ≥ (1 + / r ) σ 2 ( z α + z β ) 2 / (Δ– | μ d |) 2 где z α и z и z β - это верхний 100 · α-й и 100 · β-й процентили стандартного нормального распределения, соответственно.

Дизайн II: фиксированный размер выборки.

Без ограничения общности размер выборки N 2 второй группы остается неизменным. Как и в предыдущем случае, минимальный размер выборки N 1 , необходимый для обеспечения указанной степени 1 –β, может быть найден путем итеративного поиска выбранного уровня значимости α и значений параметров {μ d , σ 2 , Δ}. Начальный размер выборки N 1 Z на основе нормального приближения, как описано в предыдущей ситуации, выбирается как наименьшее целое число, удовлетворяющее неравенству N 1 Z ≥ 1 / { (Δ– | μ d |) 2 / [σ 2 ( z α + z β ) 2 ] - / N 2 }.

Конструкция III: общая стоимость фиксирована, а фактическая мощность должна быть максимальной.

Предположим, что C F - накладные расходы на исследование, а C 1 и C 2 - затраты на одного предмета в первой и второй группах, соответственно; тогда общая стоимость исследования составит C = C F + C 1 N 1 + C 2 N 2 .Соответственно, традиционное рассмотрение общего количества субъектов можно рассматривать как частный случай функции стоимости C , где C F = 0 и C 1 = C 2 = 1. В контексте нормальности Пентико [30] показал, что оптимальное распределение с разными затратами на единицу выборки - это когда соотношение размеров выборки предполагает равенство N 1 / N 2 =.Для фиксированного значения общей стоимости C и указанной фиксированной стоимости C F максимальная мощность достигается с помощью комбинации размера выборки

Примечательно, что оптимальное свойство действительно только тогда, когда статистика T имеет нормальное распределение. Однако в данном случае это не так, и для нахождения точного оптимума проводится двухэтапная процедура. Сначала выполняется подробная оценка мощности для комбинаций размеров выборки { N 1 , N 2 } с N 1 от N 1 мин до N 1 макс. и N 2 = Этаж [( C - C F - C 1 N 1 ], где N 1 мин. = Этаж ( N 1 Z ) - 3, N 1 макс. = Этаж [{ C C F - C 2 ( этаж ( N 2 Z ) - 3)} / C 1 ], и функция Floor a ) возвращает наибольшее целое число, которое меньше или eq ual к и .Во-вторых, распределение оптимального размера выборки дает наибольшую мощность.

Конструкция IV: целевая мощность является фиксированной, а общую стоимость необходимо минимизировать.

В дополнение к предыдущему сценарию с ограниченным бюджетом, отдельный подход для учета вопросов мощности и стоимости заключается в поиске оптимальной комбинации размера выборки, которая минимизирует общие затраты и достигает заранее выбранной целевой мощности. Ввиду дискретности размера выборки точная процедура проводится в три этапа.

Во-первых, для достижения номинальной мощности 1 –β при минимизации общих затрат C = C F + C 1 N 1 Z + C 2 N 2 Z , почти оптимальная комбинация размера выборки при нормальном распределении для T где z β * = z β / 2 , если μ d = 0, и z β * = z β если μ d 0.Видно, что N 1 Z * / N 2 Z * = и σ 2 (1/ N 1 Z * + 1/ N 2 Z * ) = (σ– | μ d |) 2 / ( z α + z β * ) 2 . Затем вычисление мощности и оценка стоимости выполняются для комбинаций размеров выборки с N 1 от N 1 мин до N 1 max и надлежащим значением N 2 Этаж [1 / {(Δ– | μ d |) 2 / [σ 2 ( z α + z β * ) 2 ] - 1/ N 1 }], удовлетворяющая требуемой мощности, где N 1 мин. = макс. {5, Ceil ( N 1 Z * ) - 2}, N 1 max = Ceil ( N 1 Z * ) + 10, функция max выбирает наибольшее значение элементов, а функция Ceil ( a ) возвращает наименьшее целое число, которое больше или равно a 9. 0106.Во-вторых, оптимальный размер выборки - это то, что дает наименьшие затраты при сохранении указанного уровня мощности. В-третьих, может быть несколько комбинаций, дающих одинаковую сумму с наименьшими затратами. Дальнейший процесс отбора и отбора проводится, чтобы найти тот { N 1 E , N 2 E }, производящий наибольшую мощность.

Результаты

Чтобы проиллюстрировать вычислительные аспекты предлагаемых процедур для планирования проектирования, на примере Миннесотского многофазного опросника личности (MMPI) между субъектами, страдающими алкогольной и наркотической зависимостью, представленными в Rogers et al.[8] распространяется здесь на определение размера выборки для проверки эквивалентности при различных схемах проектирования. Подробные обсуждения и связанные результаты различий MMPI между алкоголиками и наркоманами можно найти у Кэннона, Белла и Фаулера [31].

В связи с перспективным характером предварительного планирования исследования, общие руководящие принципы предполагают, что типичные источники, такие как опубликованные результаты или мнение экспертов, могут предлагать правдоподобные и разумные плановые значения для жизненно важных характеристик средних эффектов, компонентов дисперсии и порога эквивалентности.В качестве иллюстрации определения размера выборки для планирования исследования эквивалентности представленные сводные статистические данные шкалы мужественности-женственности для наркозависимых и алкогольных групп модифицированы как средние по совокупности и дисперсия. В частности, μ d = 61,4–59,2 = 2,2, σ = 9,78. С этими спецификациями, уровнем значимости α = 0,05 и границей эквивалентности Δ = 5,92 (10% баллов MMPI испытуемых-алкоголиков) численные вычисления показали, что результирующая мощность для TOST составляет Ψ E = 0.7711 для заявленных размеров выборки { N 1 , N 2 } = {49, 207} исследования MMPI. Достигнутая мощность чуть меньше довольно распространенного и почему-то минимального уровня 0,80.

Чтобы гарантировать приличную возможность оценки свойства эквивалентности с заранее заданным соотношением размера выборки r = N 2 / N 1 = 4, оптимальные размеры выборки {54, 216 } требуются для достижения обозначенной степени 0.80. В качестве альтернативы, когда размер выборки N 2 = 210 фиксирован заранее, для достижения выбранной мощности 0,80 требуется размер группы N 1 = 55. Однако важно учитывать бюджетные вопросы. Для иллюстрации предположим, что затраты на единичную выборку для двух групп обработки равны C 1 = 4 и C 2 = 1. При учете затрат с накладными расходами C F = 0 и общий бюджет C = 400 единиц, оптимальное решение для размера выборки - {67, 132}, имеющее фактическую степень 0.8111. С другой стороны, оптимальные размеры выборки {65, 128} требуются для достижения указанной мощности 0,80 с наименьшими общими затратами. Детальный расчет показал, что достигнутая мощность и общая стоимость составляют 0,8005 и 388 соответственно. Предписанные конфигурации параметров включены в пользовательские спецификации дополнительных программ R и SAS / IML. Исследователи могут легко идентифицировать утверждения, содержащие примерные значения в компьютерном коде, а затем изменять программы, чтобы приспособить их собственные спецификации модели.Тем не менее, предлагаемые процедуры приведут к точным расчетам мощности и определению размера выборки при условии, что вся необходимая информация указана должным образом.

Выводы

Многие исследования специально разработаны для того, чтобы показать, что два лечения функционально эквивалентны или что новый метод столь же эффективен, как и хорошо зарекомендовавший себя метод при тех же условиях. В таких обстоятельствах традиционные тесты не подходят для установления эквивалентности, потому что отказ от отклонения проверки гипотезы об отсутствии различий не обязательно подтверждает вывод об эквивалентности.Примечательно, что процедура TOST для установления статистической эквивалентности эффективно использовалась в широком спектре исследовательских дисциплин. В качестве контрастного и конкретного примера процедура TOST была проиллюстрирована оценками эквивалентности MMPI между алкоголем и наркозависимыми субъектами в Rogers et al. [8], в то время как предыдущее исследование Кэннона, Белла и Фаулера [31] было сосредоточено на вопросах исследования различий MMPI между алкоголиками и наркоманами. Следовательно, желательно, чтобы исследователи определяли, когда тестирование эквивалентности полезно, и очерчивали значимые границы эквивалентности относительно существенных вопросов в их экспертных областях исследования.

Для повышения полезности методологии TOST целесообразно разработать полный отчет о компьютерных программах для выполнения необходимых расчетов в исследованиях эквивалентности. Очевидно, что отсутствие эффективного и удобного компьютерного программного обеспечения препятствует практическому использованию тестов эквивалентности и теоретическому развитию исследований эквивалентности. В этой статье исследуется проблема мощности и размера выборки при проверке эквивалентности средних значений из двух независимых и нормально распределенных популяций с неизвестной дисперсией.Точная степенная функция процедуры TOST описана и используется для вычисления оптимальных размеров выборки с учетом различных распределений и затрат. Ввиду важности вычислений мощности и размера выборки при планировании проектирования и ограниченных возможностей доступных пакетов программного обеспечения, компьютерные программы разрабатываются для облегчения использования предлагаемых методов. В целом, проиллюстрированные расчеты мощности и размера выборки, а также соответствующие алгоритмы подтверждают теоретические и практические последствия TOST в исследованиях эквивалентности.

Вклад авторов

  1. Концептуализация: GS.
  2. Формальный анализ: GS.
  3. Расследование: GS.
  4. Методология: GS.
  5. Ресурсы: GS.
  6. Программное обеспечение: GS.
  7. Проверка: GS.
  8. Написание - первоначальный эскиз: GS.
  9. Написание - просмотр и редактирование: GS.

Ссылки

  1. 1.Schuirmann DL. При проверке гипотез, чтобы определить, содержится ли среднее нормального распределения в известном интервале. Биометрия. 1981; 37: 617.
  2. 2. Westlake WJ. Ответ на T.B.L. Кирквуд: Тестирование биоэквивалентности - необходимость переосмыслить. Биометрия. 1981; 3: 589–594.
  3. 3. Мейнерс М. Тесты эквивалентности - обзор. Качество еды и предпочтения. 2012; 26: 231–245.
  4. 4. Чоу СК, Лю ДжП. Дизайн и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности (3-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Chapman & Hall / CRC; 2008.
  5. 5. Чоу С.К., Шао Дж., Ван Х. Расчет размера выборки в клинических исследованиях. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер; 2003.
  6. 6. Hauschke D, Steinijans V, Pigeot I. Исследования биоэквивалентности при разработке лекарств: методы и приложения. Чичестер: Джон Уайли и сыновья; 2007.
  7. 7. Веллек С. Проверка статистических гипотез эквивалентности и неполноценности (2-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: CRC Press; 2010 г.
  8. 8. Роджерс Дж. Л., Ховард К. И., Весси Дж. Т.. Использование критериев значимости для оценки эквивалентности между двумя экспериментальными группами. Психологический бюллетень. 1993; 113: 553–565. pmid: 8316613
  9. 9. Blackwelder WC. «Доказательство нулевой гипотезы» в клинических исследованиях. Контролируемые клинические испытания. 1982; 3: 345–353. pmid: 7160191
  10. 10. Крибби Р.А., Груман Дж., Арпин-Крибби С. Рекомендации по применению тестов эквивалентности. Журнал клинической психологии.2004; 60: 1–10. pmid: 146
  11. 11. Parkhurst DF. Тесты статистической значимости: тесты на эквивалентность и обратные тесты должны уменьшить вероятность неправильного толкования. Биология. 2001; 51: 1051–1057.
  12. 12. Schuirmann DJ. Сравнение двух процедур односторонних тестов и энергетического подхода для оценки эквивалентности средней биодоступности. Журнал фармакокинетики и биофармацевтики. 1987; 15: 657–680. pmid: 3450848
  13. 13. Аллан Т.А., Крибби Р.А.Оценка эквивалентности или различия психологических методов лечения: исследование недавних исследований вмешательства. Канадский журнал поведенческой науки. 2013; 45: 320–328.
  14. 14. Бристоль DR. Вероятности и размеры выборки для процедуры двух односторонних тестов. Коммуникации в статистике, теории и методах. 1993; 22: 1953–1961.
  15. 15. Чоу С.К., Шао Дж., Ван Х. Заметка о вычислении размера выборки для средних сравнений на основе нецентральной t-статистики.Журнал биофармацевтической статистики. 2002; 12: 441–456. pmid: 12477068
  16. 16. Чоу С.К., Ван Х. О расчете размера выборки в исследованиях биоэквивалентности. Журнал фармакокинетики и фармакодинамики. 2001; 28: 155–169. pmid: 11381568
  17. 17. Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW. Определение объема выборки для оценки биоэквивалентности с помощью доверительных интервалов. Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии. 1991; 29: 1–8.
  18. 18. Лю Дж. П., Чоу СК. Определение объема выборки для двух односторонних тестов на биоэквивалентность. Журнал фармакокинетики и биофармацевтики. 1992; 20: 101–104. pmid: 1588502
  19. 19. Мюллер-Корс Дж. Сила теста Андерсона-Хаука и двойного t-критерия. Биометрический журнал. 1990; 32: 259–266.
  20. 20. Филлипс К.Ф. Мощность двух односторонних тестов на биоэквивалентность. Журнал фармакокинетики и биофармацевтики.1990; 18: 137–144. pmid: 2348380
  21. 21. Сикейра А.Л., Уайтхед А., Тодд С., Лучини М.М. Сравнение формулы размера выборки для перекрестных планов 2 × 2, применяемых к исследованиям биоэквивалентности. Фармацевтическая статистика. 2005; 4: 233–243.
  22. 22. Ван Х, Чоу СК. О статистической мощности для тестирования средней биоэквивалентности при воспроизведении перекрестных схем. Журнал биофармацевтической статистики. 2002; 12: 295–309. pmid: 12448572
  23. 23. Ян С.Л., Шие Г.Оптимальные размеры выборки для теста Велча с учетом различных факторов распределения и стоимости. Методы исследования поведения. 2011; 43: 1014–1022. pmid: 21512873
  24. 24. Fleiss JL, Tytun A, Ury HK. Простое приближение для расчета размеров выборки для сравнения независимых пропорций. Биометрия. 1980; 36: 343–346. pmid: 26625475
  25. 25. Heilbrun LK, McGee DL. Определение размера выборки для сравнения нормальных средних значений, когда фиксирован один размер выборки. Вычислительная статистика и анализ данных.1985; 3: 99–102.
  26. 26. Nam JM. Оптимальный размер выборки для сравнения контроля и лечения. Биометрия. 1973; 29: 101–108. pmid: 46

  27. 27. Allison DB, Allison RL, Faith MS, Paultre F, Pi-Sunyer X. Власть и деньги: разработка статистически значимых исследований при минимизации финансовых затрат. Психологические методы. 1997; 2: 20–33.
  28. 28. Основная команда разработчиков R. R: Язык и среда для статистических вычислений [Компьютерное программное обеспечение и руководство]; 2014 г.Получено с http://www.r-project.org.
  29. 29. Институт САС. Руководство пользователя SAS / IML, версия 9.3. Кэри, Северная Каролина: SAS Institute Inc; 2014.
  30. 30. Pentico DW. Об определении и использовании оптимальных размеров выборки для оценки разницы в средних. Американский статистик. 1981; 35: 41–42.
  31. 31. Пушка DS, Bell WE, Fowler DR. Различия MMPI между алкоголиками и наркоманами: влияние возраста и расы. Психологическая оценка: журнал консультационной и клинической психологии.1990; 2: 51–55.

Статистическое испытание эквивалентности для оценки лабораторной очищаемости

(ADAM GAULT, GETTY IMAGES _PHOTO)

В этом исследовании мы применяем лабораторную модель для оценки относительной очищаемости различных белковых продуктов. Из-за вариабельности, наблюдаемой во времени очистки, точки данных были собраны в повторностях, и была оценена статистическая ошибка. После создания нескольких точек данных времени очистки для каждого продукта потребовался надежный статистический метод для адекватной оценки сопоставимости этих распределений времени очистки.Двусторонний тест t (TOST) - это обычно используемый статистический инструмент для целей сопоставимости, особенно для передачи методов между двумя лабораториями, когда целью является демонстрация эквивалентности между получающей и передающей лабораторией. Этот метод одобрен FDA и широко используется в промышленности. 8–10 В данном исследовании применяется TOST для сравнения очищающей способности белковых лекарственных препаратов.

Рисунок 1

СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД

При сравнении двух или более групп данных более распространенным подходом является определение того, означает ли разница в группе значение (среднее значение группы представляет собой среднее всех данных в группе). достаточно большой, чтобы быть объявленным статистически значимым.Утверждение теста или нулевая гипотеза состоит в том, что группы не отличаются. Эффект объявления различия статистически значимым указывает на то, что нулевая гипотеза отклоняется; группы представляют собой два или более различных распределения ценностей и фактически не равны. На практике, при достаточном размере выборки, даже различия, которые слишком малы, чтобы быть значимыми, могут быть объявлены статистически значимыми.

Однако обратное не может быть заявлено, если не наблюдается статистически значимой разницы.Можно только отвергнуть нулевую гипотезу или показать, что группы разные, используя общий тест t . Это неудобно, если цель - показать сопоставимость двух или более групп.

Подход, широко используемый в статистике клинических испытаний и набирающий популярность в фармацевтических и биотехнологических учреждениях, TOST - это метод объявления сопоставимости эквивалентности, основанный на сравнении двух или более групповых средних и их соответствующих средних доверительных интервалов разницы с заранее определенные пределы эквивалентности.Если разница между доверительными интервалами находится в пределах предварительно определенного предела эквивалентности, то истинное различие также будет в пределах этого предела, что позволяет заявлять об эквивалентности между двумя наборами данных. Ключевая цель оценки очищаемой способности - сравнить очищаемость двух продуктов с помощью теста на эквивалентность.

Экспериментальные данные, полученные в ходе исследования характеристик очистки с использованием лабораторной модели, показали, что существует некоторая внутренняя изменчивость из-за характера процесса очистки.Кроме того, ошибка аналитика и эксперимента вносит свой вклад в дальнейшую изменчивость. Чтобы адекватно установить предопределенный предел эквивалентности, следует рассмотреть каждый компонент, вносящий вклад в изменчивость. Если предел эквивалентности установлен слишком широким, разрешающая способность метода может снизиться, поскольку будет труднее различать два продукта. Если установить слишком узкий предел эквивалентности, результаты могут быть неточными при оценке того, действительно ли два продукта эквивалентны. Для модели очистки в уменьшенном масштабе оценка различных компонентов экспериментальной изменчивости показала, что два раза превышающий верхний 95% доверительный предел оценки стандартного отклонения контролируемого набора данных является достаточным, чтобы различать очищаемость двух продуктов.Вариабельность в контролируемом наборе данных - одно из многих возможных обоснований пределов эквивалентности. Часто, когда доступны спецификации или критерии приемлемости, максимальные различия, обеспечивающие возможность соответствия этим критериям, могут использоваться в качестве пределов эквивалентности.

УСТАНОВКА НУЛЕВОЙ ГИПОТЕЗЫ И ПРЕДЕЛОВ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Нулевая гипотеза (также называемая гипотезой эквивалентности ) утверждает, что средние значения времени очистки двух продуктов различаются на величину θ или больше:

, где θ - предел эквивалентности, а μa и μb - средние двух групп.Для проверки эквивалентности строятся 90% доверительные интервалы для разницы между двумя группами. Нулевая гипотеза о том, что группы различаются не менее чем на θ, отвергается, если пределы интервала выходят за пределы ± θ. И наоборот, сопоставимость демонстрируется, когда границы 90% доверительного интервала средней разности полностью попадают в пределы ± θ, как показано на рисунке 2.

Рисунок 2

Обратите внимание, что ширина доверительного интервала увеличивается с меньшим размером выборки собранные данные и с меньшей изменчивостью внутри каждой группы данных.Особенности расчета размера выборки выходят за рамки данной статьи. Однако больший размер выборки, естественно, приведет к более узкому доверительному интервалу средней разницы и, следовательно, упростит декларацию сопоставимости. Аналогичным образом, хотя эквивалентность явно не сравнивает изменчивость отдельной группы, более широкая дисперсия приведет к более широким доверительным интервалам, что затруднит декларирование сопоставимости.

Этот предел эквивалентности был вычислен как удвоенный верхний 95% доверительный предел оценки стандартного отклонения контролируемого набора данных.В случае экспериментов по очистке предел эквивалентности был равен 2 x [1,6 x 1,4] = 4,48, где 1,6 было стандартным отклонением набора контролируемых данных (продукт A), а 1,4 - множителем для 95% доверительного предела оценка стандартного отклонения, основанная на размере выборки 18. 11 Использование верхнего доверительного предела оценки стандартного отклонения учитывает неопределенность таких оценок на основе заданного размера выборки.

Следовательно, критерием приемлемости эквивалентности было то, что верхний и нижний доверительный предел разницы между двумя средними значениями должен находиться в пределах ± 4.48. Следующие два тематических исследования демонстрируют применение этого статистического подхода к сравнению очищающей способности различных белковых лекарственных препаратов.

Рис. 3

Пример 1: Продукты A и B не эквивалентны

Два белковых продукта очищали лабораторным методом. Для каждого продукта было записано в общей сложности 18 точек данных (для времени очистки). Для проведения анализа TOST использовали коммерчески доступное статистическое программное обеспечение (JMP). 12 Использовалась функция одностороннего анализа «Подгонка Y по X» с установленным альфа-уровнем (вероятность ошибки 1-го типа), равным 0.1, который представляет 90% -ный доверительный интервал, обсуждавшийся ранее. На рисунке 3 показано распределение времени очистки для двух продуктов. График в виде прямоугольников и усов (красный) представляет диапазон и распределение точек данных. Поле содержит средние 50% данных, а линия в середине поля представляет собой медианное значение набора данных. Разница между квартилями - это межквартильный размах. У каждого блока есть усы, которые простираются от края блока до самой удаленной точки данных, которая попадает в границу, определяемую верхним квартилем + 1.5 * (межквартильный размах) и нижний квартиль –1,5 * (межквартильный размах).

Таблица 1. Верхний и нижний пределы достоверности разницы между двумя группами, определенные с помощью двустороннего t-критерия (TOST)

В таблице 1 показаны результаты анализа TOST, выполненного с использованием JMP. Разница между двумя средними значениями группы представляет собой точечную оценку истинной разницы между двумя средними. Это может быть рассчитано путем вычитания выборочного среднего для набора данных A из выборочного среднего для набора данных B.Стандартная ошибка (SE) разницы между средними значениями двух групп может быть рассчитана с помощью следующего уравнения:

, в котором s A - стандартное отклонение группы A, n A - размер выборки группы A, и s B и n B представляют соответствующие значения для продукта B. Это значение обеспечивает оценку изменчивости разницы между двумя наборами данных. Степени свободы регулируются на основе изменчивости каждого набора данных, которая определяется статистическим программным обеспечением (JMP) с использованием приближения Саттертуэйта. 11 90% -ный доверительный интервал для разницы между двумя средними значениями отражается разницей верхнего доверительного предела 70,36 и разностью нижнего доверительного предела 62,91 двух групповых средних. Поскольку предел эквивалентности составляет ± 4,48, а верхний и нижний доверительные границы разницы между двумя средними значениями выходят за пределы установленного предела эквивалентности, делается вывод, что продукт A и продукт B не эквивалентны. Исходя из среднего времени очистки и доверительного интервала, продукт B считается более трудным для очистки, чем продукт A.

В этом тематическом исследовании продукты не соответствовали эквивалентной очищающей способности, главным образом из-за большой разницы (66,64 мин) в средних временах очистки, как показано синей полосой на рисунке 2. Также возможно не пройти тест эквивалентности, когда средние значения двух групп схожи, но продукт B имеет высокую степень изменчивости, что приводит к широким доверительным интервалам, как показано красной полосой на рисунке 2. В таком сценарии вариабельность продукта B должна быть дополнительно оценена, и результат рейтинг очищаемости (B A) может быть сделан на основе соответствующей оценки риска и деловых соображений.

Пример 2: продукты A и Y эквивалентны

Анализ TOST, как описано в предыдущем примере, был повторен для двух других продуктов. На рисунке 4 показано распределение времени очистки для этих двух продуктов: A и Y.

Рисунок 4

В таблице 2 показаны результаты анализа TOST с использованием JMP. Доверительный интервал 90% для разницы между двумя средними значениями отражается разницей верхнего доверительного предела 1,5547 и разностью нижнего предела достоверности 0.0564 из двух групп означает. Поскольку предел эквивалентности составляет ± 4,48, верхний и нижний доверительные пределы разницы между двумя средними значениями находятся в пределах предела эквивалентности. Таким образом, можно сделать вывод, что продукт A и продукт Y эквивалентны друг другу с точки зрения очищаемости.

Таблица 2. Верхний и нижний пределы доверительной вероятности разницы между двумя группами, определенные с помощью двустороннего t-критерия

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

Для обеспечения согласованности и приверженности следует установить процедуру и обучить аналитиков. проводить такие эксперименты.Поскольку этот метод обеспечивает относительную очищаемость продукта, важно, чтобы каждый эксперимент проводился единообразно. При выполнении оценок очистки для сравнения новых продуктов с утвержденным наихудшим случаем может быть включена дополнительная проверка, чтобы гарантировать, что каждая оценка проводится согласованным образом. Это достигается путем сравнения данных для контрольной молекулы (например, продукта наихудшего случая) с установленным набором данных или «золотым стандартом», созданным для контроля во время исследования характеристик.Тот же статистический метод, TOST, может быть использован для выполнения этого требования. Например, аналитику может потребоваться провести эксперимент, чтобы определить очищаемость нового продукта N по сравнению с проверенным продуктом W. Очищаемость валидированного продукта W была предварительно установлена ​​в ходе предшествующей работы по определению характеристик. Чтобы убедиться, что аналитик выполнил эксперимент адекватно, можно использовать тест на сопоставимость с использованием TOST для сравнения эквивалентности данных, полученных аналитиком для продукта W, с установленным набором данных.Эквивалентность двух наборов данных продемонстрирует, что эксперимент действительно был адекватным и надежным.

РЕЗЮМЕ

Двусторонний тест t (TOST) - это статистический метод, хорошо принятый FDA и промышленностью для оценки сопоставимости двух групп данных. В случае оценки очистки в уменьшенном масштабе этот статистический подход был применен для определения относительной очищаемости двух продуктов. TOST сравнивает средние значения двух групп и их доверительные интервалы, сравнивая их с заранее определенным пределом эквивалентности.Предварительно определенный предел эквивалентности должен быть установлен путем оценки изменчивости, связанной с такими экспериментальными оценками. Чтобы включить дополнительную проверку согласованности аналитиков, можно применить TOST, чтобы гарантировать, что данные, полученные от разных аналитиков для конкретного продукта (контрольной молекулы), эквивалентны.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

Авторы благодарят Эда Уоллса и Эрвина Фройнда (разработка процессов, Amgen, Inc.) за обзор этой работы и их ценные предложения.

Цилия Чен - старший научный сотрудник, Нитин Ратхор - старший научный сотрудник, Вэньчан Цзи - главный научный сотрудник, занимающийся разработкой лекарственных препаратов и устройств, а Абэ Германсдерфер - главный инженер по качеству. корпоративное качество - все в Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA, 805.313.6393, [email protected]

ССЫЛКИ

1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Руководство для промышленности. Текущая надлежащая производственная практика готовых фармацевтических препаратов.Роквилл, Мэриленд; 2004. Доступно по адресу: www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=211

2. Sanchez JAM. Валидация очистки оборудования на многопрофильном производственном предприятии. BioPharm Int. 2006. 19 (20): 38–49.

3. Молла А.Х., Белый Е.К. Валидация очистки на основе рисков при производстве биофармацевтических АФИ. BioPharm Int. 2005. 18 (11): 34–40.

4. Шарнез Р., Латиа Дж., Каленберг Д., Прабху С. Мониторинг динамики растворения почвы на месте: быстрый и простой метод определения наихудших почв для валидации очистки.КПК J Pharm Sci Technol. 2004. 58: 203–14.

5. Le Blanc DA. Проверенные технологии очистки для фармацевтического производства. CRC Press LLC; 2000.

6. Rathore N, Qi W, Ji W. Очистка характеристик белковых лекарственных препаратов с помощью УФ-видимой спектроскопии. Biotechnol Prog. 2008. 24 (3): 684–90.

7. Rathore N, et al. Лабораторная характеристика пространства проектирования процесса очистки для биофармацевтических препаратов. BioPharm Int. 2009. 22 (5): 32–45.

8. Chambers D, et al.Эквивалентность аналитических методов: приемлемая аналитическая практика. Pharm Technol. 2005: 9: 64–80.

9. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Руководство для промышленности. Статистические подходы к установлению биоэквивалентности. Роквилл, Мэриленд; 2001.

10. US FDA. Руководство для промышленности. Исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов, вводимых перорально - общие соображения. Роквилл, Мэриленд; 2003.

10. Национальный институт стандартов и технологий. Электронный справочник статистических методов NIST / SEMATECH.Доступно по адресу: www.itl.nist.gov/div898/handbook.

11. Статистическое открытие SAS Institute Inc. JMP от SAS. Выпуск 6. 2006.

Выбор предела эквивалентности для исследований неполноценности или эквивалентности

Хотя границы для «больших» и «малых» различий необходимы для планирования исследований и интерпретации результатов, различные индексы описательного контраста для центральных индексов, A и B из двух групп не получили особого внимания. Для двух средних значений приращение \ A - B \ отражает наклон линии, показывающей «эффект», но изменяется в разных единицах измерения.Деление I A - B I на общее стандартное отклонение дает стандартизированное приращение (SI), которое иногда называют «размером эффекта». Несмотря на множество преимуществ, он не сравнивает относительные величины A и B. Для последнего контраста относительное изменение или пропорциональное приращение (\ A - B \ / B) особенно легко понять, а относительное перемещение (\ A - B \ / [A + B]) производит ограниченный диапазон от -1 до +1. Тем не менее, все индексы относительной величины отменяют шкалу измерения, тем самым усложняя интерпретацию.Хотя это редко применяется, пропорциональное снижение общей дисперсии системы может быть очень полезным. Его квадратный корень приводит к eta, аналогу коэффициента корреляции, который соответствует стандартизированному наклону для прямого приращения. Значения eta обычно приблизительно равны (SI) / 2. Хотя для «количественной значимости» SI были предложены произвольные уровни, пропорциональное уменьшение общей дисперсии системы часто считается неэффективным, если оно не превышает или равно 10%.При таком убеждении минимальные границы количественной значимости часто могут быть установлены на уровне eta, превышающем или равном 0,3, и SI, превышающем или равном 0,6. В индексах относительной величины для двух пропорций (или коэффициентов), p (A) и p (B), возникает путаница, если q (A) и q (B) альтернативно выбраны в качестве знаменателей. Отношение шансов (p (A) q (B) / p (B) q (A)) позволяет избежать этого выбора, но его часто трудно интерпретировать. Для облегчения понимания и коммуникации предпочтительным индексом является NNE, число, необходимое для получения одного избыточного эффекта, рассчитываемого как обратное прямому приращению, то есть 1 / \ p (A) - p (B) \.Стандартизированное приращение, \ p (A) - p (B) \ / root (PQ), (где P - среднее значение p (A) и p (B) и Q = 1 - P) может предложить единый применимый индекс. как для размерных, так и для двоичных данных, но когда P становится очень маленьким, то есть <0,01, root (PQ) требует специальных вычислений и также приближается к значению JP. Границы «количественной значимости» особенно трудно установить для сравнения двух показателей из-за дополнительных последствий популяционных экстраполяций и клинических последствий.Тем не менее, принципы количественной значимости могут помочь в специальном построении границ, которые должны быть установлены для медицинской важности при расчете размеров выборки и при интерпретации результатов для исследований эффективности или эквивалентности. Copyright (C) 1999 John Wiley & Sons, Ltd.

Тесты эквивалентности и не меньшей эффективности

Важными дополнениями к Statgraphics 18 являются 4 процедуры проверки эквивалентности и не меньшей эффективности: сравнение 2 независимых средних, сравнение двух парных средних, сравнение двух средних. с использованием перекрестного исследования 2x2 и сравнения среднего с целевым значением.В каждом случае тесты предназначены для демонстрации того, что исследуемый состав или лечение дает эквивалентные или лучшие результаты, чем эталонное лечение. Это резко контрастирует с большинством тестов гипотез, которые предназначены для демонстрации различий, а не сходства.

Поискав в Интернете, я нашел много интересных примеров этого типа тестирования: сравнение непатентованного препарата с фирменным препаратом, сравнение генетически модифицированных кормов для скота со стандартными кормами, оценка различий в уровне охвата вакцинацией среди различных групп. людей, сравнение неявных и явных показателей самооценки, сравнение систем измерения, оценка изменений в производственном оборудовании, сравнение различных инструментов в сенсорных исследованиях и исследованиях потребителей и многое другое.

Многие приложения связаны с демонстрацией «биоэквивалентности», которая определяется FDA как: «отсутствие существенной разницы в скорости и степени, в которой активный ингредиент или активная часть в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становятся доступными в место действия препарата при введении в той же молярной дозе в аналогичных условиях в надлежащим образом разработанном исследовании ». Или, проще говоря, два препарата имеют эквивалентные эффекты. Конечно, эквивалент не означает то же самое.Часто это означает, что 95% доверительный интервал их относительной разницы полностью лежит в пределах от 80% до 125%.

Очень распространенный экспериментальный план для демонстрации эквивалентности или неполноценности - это перекрестное исследование 2x2. В таком исследовании группе субъектов назначают 2 курса лечения (А и В). Половина субъектов получает лечение А, затем лечение В, в то время как другая половина получает лечение В, за которым следует лечение А. Предполагается, что введение лечения разделено на достаточное время, чтобы эффект от первого лечения не переносился и не влиял на результат лечения. вторая обработка, предположение, которое необходимо проверить в рамках анализа.В Statgraphics 18 вы найдете специальную процедуру для анализа этих типов исследований.

В качестве примера рассмотрим следующие данные из исследования, опубликованного в Chow and Liu (2009):

24 пациентам давали как эталонный, так и исследуемый состав. 12 пациентов были отобраны случайным образом и распределены по последовательности RT, в которой контрольный состав вводился первым, в то время как другие 12 пациентов были распределены по последовательности TR и первыми получили тестируемый состав.Применяя оба метода лечения к одним и тем же субъектам, различия между субъектами могут быть исключены из анализа, что позволяет проводить более эффективные тесты.

На рисунке ниже показаны измерения для каждого из 24 пациентов.

Местоположение по оси X - это измерение, выполненное в периоде 1 (соответствует введенному первому составу), а местоположение по оси Y - это измерение, выполненное в периоде 2. Цвет точек указывает, в какой последовательности каждый пациент был назначен на.

Предположим на мгновение, что пациенты, которым вводили эталонное лечение, имели средний результат, равный μ R , и что пациенты, которым вводили тестируемое лечение, имели средний результат, равный μ T . Предположим также, что наша цель - продемонстрировать, что отношение среднего значения исследуемого лечения к среднему значению контрольного лечения составляет от 80% до 125%. В качестве нашей нулевой гипотезы мы предполагаем, что отношение средних либо меньше 80%, либо больше 125%:

H 0 : μ T / μ R <0.80 или μ T / μ R > 1,25

Наша альтернативная гипотеза (которую мы хотим продемонстрировать) заключается в том, что соотношение находится в указанном диапазоне:

H A : 0,8 ≤ μ T / μ R ≤ 1,25

Обратите внимание, что это в основном противоположность стандартной проверки гипотезы, в которой нулевая гипотеза, а не альтернативная гипотеза не будет указывать на разницу между двумя средними значениями.

Лучший способ понять статистическую модель этих данных - изучить ожидаемые значения для пациентов в каждой последовательности в течение каждого периода времени, как показано ниже:

Период 1

Период 2

Последовательность RT

мк R + S + P

мкм T + S - P + λ R

Последовательность TR

мкм T - S + P

мкм R - S - P + λ T

где S - эффект последовательности, P - эффект периода, а λ R и λ T - эффекты переноса контрольных и тестовых составов соответственно.Эффект переноса - это влияние лечения из предыдущего периода времени на ответ в текущий период времени. В приведенной выше таблице эффекты показаны как аддитивные. В качестве альтернативы, иногда предполагается, что эффекты являются мультипликативными, и в этом случае есть 2 варианта: (1) для анализа логарифмов может использоваться аддитивная модель, а не исходные измерения, или (2) теорема Филлера может применяться с использованием метода изложены Локком (1984).

Если средние значения двух препаратов оцениваются путем усреднения результатов всех пациентов, получавших этот препарат, разница между лечебными средствами не связана ни с последовательностью, ни с эффектами периода, если дизайн сбалансирован (одинаковое количество пациентов в каждом последовательность).Однако разница между средними значениями совпадает с перекрестными эффектами, если перекрестные эффекты тестовой и эталонной композиций не равны. Следовательно, при выполнении такого исследования должна быть сделана попытка разделить введение 2 составов на достаточный промежуток времени, чтобы эффект от введенного первым состава исчез (период вымывания).

Самый распространенный способ выполнения тестов на эквивалентность - это процедура под названием TOST (два односторонних теста).Выполняются 2 отдельных проверки гипотез с использованием таких гипотез, как:

Тест 1
H 0 : μ T / μ R <0,80
H A : μ T / μ R ≥ 0,80

Тест 2
H 0 : μ T / μ R > 1,25
H A : μ T / μ R ≤ 1,25

Если обе нулевые гипотезы отклоняются на уровне значимости α%, то эквивалентность между средними значениями будет продемонстрирована на этом уровне значимости.

Statgraphics 18 содержит новую процедуру анализа результатов перекрестных исследований 2x2. Доступ к нему можно получить, выбрав Сравнить в главном меню, а затем выбрав Тесты эквивалентности и не меньшей эффективности - 2x2 Crossover Study . Имена столбцов вводятся в диалоговом окне ввода данных, как показано ниже:

Диалоговое окно «Параметры анализа » используется для определения гипотез для проверки:

Настройки, показанные выше, указывают на то, что желателен двухсторонний тест эквивалентности, основанный на соотношении средних.Эквивалентность может быть утверждена, если соотношение составляет от 0,8 до 1,25 с использованием α-уровня 5%. Анализ будет основан на аддитивной модели логарифмов записанных данных.

Процедура создает несколько таблиц, первая из которых показывает результаты подгонки статистической модели:

t-тесты проводятся для определения наличия значительных эффектов переноса, лечения и периода. Значительный эффект переноса будет указывать на то, что эффекты переноса тестируемого и эталонного составов значительно различались, что означает, что сравнение средств лечения будет необъективным.Таким образом, небольшое значение P для эффекта переходящего остатка поставило бы под сомнение весь анализ эквивалентности. Значительный эффект периода указывает на то, что что-то произошло между первым и вторым периодами, что привело к смещению всех результатов. При условии, что конструкция сбалансирована, это не повлияет на сравнение тестовых и эталонных средств, но укажет на некоторые неожиданные изменения от одного периода к другому.

Также полезно построить график расчетных средних значений тестовой и эталонной композиций за 2 периода:

При первом нанесении среднее значение исследуемого состава было немного ниже, чем среднее значение контрольного состава.При втором применении тестовое среднее было немного выше. Результаты стандартного t-критерия разницы между средними, показанные в предыдущей таблице, не опровергли гипотезу об идентичности средних. Однако такой тест не демонстрирует эквивалентности.

Вторая часть Statgraphics 18 Analysis Summary показывает результаты процедуры TOST:

В верхнем разделе показано, что разница между средними значениями логарифмов для тестовой и эталонной формулировок составляет приблизительно -0.0287 с 95% доверительным интервалом от -0,1243 до 0,0670. Расчетное отношение средних составляет приблизительно 0,972 с 95% доверительным интервалом от 0,883 до 1,609. Для проверки гипотез, показанных ранее, были выполнены два t-теста. Тест № 1 показывает, что это соотношение значительно больше 0,8 (более низкое значение P значительно ниже 0,05). Тест № 2 показывает, что это соотношение значительно меньше 1,25 (верхнее значение P значительно ниже 0,05). Поскольку большее из двух P-значений меньше 0,05, эквивалентность между тестовым и эталонным средними была продемонстрирована на уровне значимости 5%.

Также полезно построить график результатов. График ниже показывает 95% доверительный интервал для отношения тестового среднего к контрольному среднему:

Обратите внимание, что весь доверительный интервал находится между нижним пределом эквивалентности (LEL) и верхним пределом эквивалентности (UEL). Это будет иметь место всякий раз, когда процедура TOST заключает, что средства эквивалентны.

Когда впервые была разработана проверка на эквивалентность, обычной практикой было отображение 90% -ного доверительного интервала для разницы между средними значениями с использованием формулы

.

где

,

s p - объединенное стандартное отклонение различий внутри субъектов в двух последовательностях, а ν - степени свободы, связанные с s p .В последние годы стандартной практикой стало вычисление 95% доверительного интервала вместо использования формулы

.

Любой из подходов имеет свойство, заключающееся в том, что всякий раз, когда процедура TOST указывает, что средние значения эквивалентны, вычисленный интервал будет полностью находиться в пределах. Statgraphics 18 применяет вторую формулу по умолчанию, хотя опция в диалоговом окне Analysis Options позволяет аналитику при желании использовать первую формулу.

В некоторых случаях цель анализа состоит не в том, чтобы показать, что тестовое и эталонное среднее значение «эквивалентны», а только в том, чтобы показать, что тестируемый состав по крайней мере так же хорош, как эталонный состав.В таких случаях необходимо выполнить только один из двух односторонних тестов, описанных выше в разделе TOST. Например, если мы хотим продемонстрировать, что тестовое среднее как минимум на 80% больше эталонного среднего, мы должны указать гипотезы, такие как

Тест 1
H 0 : μ T / μ R <0,80
H A : μ T / μ R ≥ 0,80

Отказ от нулевой гипотезы будет означать, что тестовое среднее «не хуже» эталонного среднего.Двусторонний доверительный интервал 95% заменяется односторонним доверительным интервалом 95%, как показано ниже:

Эти темы прекрасно обсуждаются в журнале Journal of General Internal Medicine , который вы можете прочитать в Интернете под названием Understanding Equivalence and Noninferiority Testing. Подробное обсуждение кроссоверных испытаний дано Ли (2014). Я также записал 4 видео по этой теме, которые вы найдете на нашей странице с обучающими видео.

Бергер, Р.Л. и Хсу, Дж. К. (1995). «Испытания биоэквивалентности, тесты на пересечение-объединение и наборы достоверности эквивалентности». Институт статистики серии Mimeo, номер 2279.

Чоу, С.С. и Дж. П. Лю. (2009). Дизайн и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности. 3-е изд. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Чоу, С.-Х. и Шао Дж. (2002). Статистика исследований лекарственных средств: методологии и последние разработки . Нью-Йорк: Марсель-Деккер.

Hsu, J.C., Hwang, J.Т.Г., Лю Х.-К., Руберг С.Дж. (1994). «Доверительные интервалы, связанные с тестами на биоэквивалентность». Биометрика 81: 103-114.

Джонс Б. и Панг Х. (2014) Дизайн и анализ кроссоверных испытаний . 3-е изд. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Ли, К.С. (2014) Дизайн и анализ кроссоверных испытаний . www.ucdmc.ucdavis.edu/mindinstitute/centers/iddrc/pdf/bbrd_oct_2014.pdf

Локк, C.S. (1984). «Точный доверительный интервал для нетрансформированных данных для соотношения двух средств состава.”J Pharmacokinet Biopharm 12: 649-655.

Ниази, С.К. (2014). Справочник по тестированию на биоэквивалентность. 2 изд. Лекарства и фармацевтические науки. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Patterson, S.D. и Джонс, Б. (2016). Биоэквивалентность и статистика в клинической фармакологии. 2-е изд. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Нг, Т. (2015) Тестирование не меньшей эффективности в клинических испытаниях: проблема и проблемы. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Пардо, С. (2013) Тесты на эквивалентность и не меньшей эффективности для инженеров по качеству, производству и тестированию.Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Ротманн, доктор медицины, Винс, Б.Л., и Чан, I.S.F. (2011) Дизайн и анализ исследований не меньшей эффективности . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Schuirmann, D.J. (1987). «Сравнение односторонней процедуры тестирования и энергетического подхода для оценки эквивалентности средней биодоступности». J Pharmacokinet Biopharm 15: 657-680.

Министерство здравоохранения и социальных служб США, Агентство медицинских исследований и качества (2013 г.) Оценка эквивалентности и не меньшей эффективности .

Веллек, С. (2010) Проверка статистических гипотез эквивалентности и не меньшей эффективности, 2 nd ed. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Ю., Л. X. and Li, B.V. eds. (2014). Стандарт биоэквивалентности FDA (серия AAPS «Достижения в области фармацевтических наук»). Springer: AAPS Press.

Сравнение альтернативных подходов к проверке различий, не меньшей эффективности и эквивалентности нормальных процентилей | BMC Medical Research Methodology

Точные процедуры тестирования

Предположим, что X 1 ,…, X N являются выборкой из группы N (μ, σ 2 ) с неизвестным средним μ и дисперсия σ 2 для N > 1.100 p -й процентиль нормального распределения N (μ, σ 2 ) обозначается как θ, где

$$ \ uptheta = \ upmu + {\ mathrm {z}} _ {\ mathrm {p}} \ upsigma $$

(1)

и z p - (100 · p ) -й процентиль стандартного нормального распределения N (0, 1). 2 / \ left (N-1 \ right) \) - выборочное среднее и выборочная дисперсия соответственно.Соответственно, несмещенная оценка минимальной дисперсии равна

$$ {\ hat {\ theta}} _ M = \ overline {X} + {z} _p cS. $

(3)

, где c = (ν / 2) 1/2 Γ (ν / 2) / Γ {(ν + 1) / 2} и ν = N - 1. Дополнительные сведения о свойствах оценки точек из \ ({\ hat {\ theta}} _ B \) и \ ({\ hat {\ theta}} _ {MU} \) доступны в Ройстоне и Мэтьюзе [1]. Кроме того, недавнее исследование Shieh [13] сравнило несколько процедур доверительного интервала θ.{1/2} \ right), $$

(4)

, где t (ν, - z p N 1/2 ) - нецентральное распределение t со степенями свободы ν и параметром нецентральности - z p N 1/2 . Фундаментальные свойства и связанные с ними расширения нецентрального распределения t можно найти у Джонсона, Коца и Балакришнана [9].{1/2}}, $$

(6)

, где θ 0 - постоянная. Тест отклоняет H 0 на уровне значимости α, если T E 0 α / 2 или T E 0 > τ 1 - α / 2 где τ α / 2 и τ 1 - α / 2 - нижний и верхний (100 · α / 2) -й квантили распределения t (ν, - z p N 1/2 ) соответственно при 0 <α <0.5. Соответственно, можно показать, что степенная функция имеет вид

$$ {\ varPsi} _ {DI} \ left (\ varDelta \ right) = P \ left \ {t \ left (v, \ varDelta \ right) <{\ uptau} _ {\ upalpha / 2} \ right \} + P \ left \ {t \ left (v, \ varDelta \ right)> {\ uptau} _ {1- \ upalpha / 2} \ right \}, $$

(7)

, где Δ = (μ - θ 0 ) / (σ 2 / N ) 1/2 .

Тесты на неполноценность

В дополнение к обычному тесту на различие практическое значение имеет проверка гипотез на неполноценность.Проблему проверки не неполноценности процентилей можно представить следующими гипотезами:

$$ {\ mathrm {H}} _ 0: \ uptheta \ le {\ uptheta} _0 \; \ mathrm {versus} \ {\ mathrm {H}} _ 1: \ uptheta> {\ uptheta} _0 $$

(8)

, когда желательны большие значения θ, а θ 0 - назначенный порог неполноценности. Процедура проверки отклоняет нулевую гипотезу на уровне значимости α, если T E 0 > τ 1 - α и соответствующая степенная функция легко получается как

$$ {\ varPsi} _ {NI} \ left (\ varDelta \ right) = P \ left \ {t \ left (v, \ varDelta \ right)> {\ uptau} _ {1- \ upalpha} \ верно\}.$

(9)

С другой стороны, если предпочтительны меньшие значения θ, тогда для проверки неполноценности следует принять следующие гипотезы:

$$ {\ mathrm {H}} _ 0: \ uptheta \ ge {\ uptheta} _0 \ mathrm {versus} \ {\ mathrm {H}} _ 1: \ uptheta <{\ uptheta} _0, $$

(10)

, где выбранное значение θ 0 представляет границу неполноценности. На уровне значимости α область отклонения для нижнего одностороннего теста составляет T E 0 α , а степенная функция выражается как

$$ {\ varPsi} _ {NI} \ left (\ varDelta \ right) = P \ left \ {t \ left (v, \ varDelta \ right) <{\ uptau} _ {\ upalpha} \ right \ }.$

(11)

Тесты на эквивалентность

В отличие от традиционных процедур, основанных на различиях, тестирование эквивалентности обеспечивает надлежащий метод демонстрации сопоставимости целевого процентиля. В общем, нулевая и альтернативная гипотезы теста эквивалентности процентилей могут быть сформулированы как

$$ {\ mathrm {H}} _ 0: \ uptheta - {\ uptheta} _T \ le - \ updelta \; \ mathrm {or} \; \ uptheta - {\ uptheta} _T \ ge \ updelta \; \ mathrm {versus} \ {\ mathrm {H}} _ 1: - \ updelta <\ uptheta - {\ uptheta} _T <\ updelta, $$

(12)

где θ T и δ (> 0) - константы.{1/2}} <{\ uptau} _ {\ upalpha}. $

(13)

Важно отметить, что отклонение - это пересечение двух односторонних сегментов с точки зрения нижнего и верхнего (100 · α) квантилей τ α и τ 1 - α нецентрального t распределение t (ν, - z p N 1/2 ). Область отклонения \ (\ overline {X} \) и S 2 / N имеет равнобедренную треугольную форму, аналогичную таковой у Мейнерса [27] и Шюрмана [28] для процедуры эквивалентности двух лечебных средств. .{1/2} \ sim N \ left (0,1 \ right) \) и K = ν S 2 / σ 2 ~ χ 2 (ν), где χ 2 (ν) обозначает распределение хи-квадрат с ν = N - 1 степенями свободы, причем Z и K независимы. Пусть H E = 1, если K E , и H E = 0, если K ≥ κ E , где E = (4 vN δ 2 ) / { σ 2 1 - α - τ α ) 2 }.Тогда точная степенная функция может быть выражена как

$$ {\ varPsi} _ {EQ} = {E} _K \ left [{H} _E \ left \ {\ varPhi \ left ({U} _E \ right) - \ varPhi \ left ({L} _E \ right) \ right \} \ right], $$

(15)

где U E = (θ T + δ - μ) / (σ 2 / N ) 1/2 + τ α ( K / v ) 1/2 , L E = (θ T - δ - μ) / (σ 2 / N ) 1/2 + τ 1 - α ( K / v ) 1/2 , Φ (⋅) - кумулятивная функция плотности стандартного нормального распределения, а математическое ожидание E K берется с относительно распределения К .Важно отметить, что вероятность P { K κ E } ≐ 0 в последующих численных оценках в широком диапазоне конфигураций модели. Это явление аналогично вычислению мощности для процедуры эквивалентности двух лечебных средств, как отмечено в Siqueira, et al. [29] и Ши [30]. Таким образом, точная оценка мощности может быть численно аппроксимирована следующим образом:

$$ {\ varPsi} _ {AEQ} = P \; \ left \ {t \ left (v, {\ varDelta} _U \ right) <{\ uptau} _ {\ upalpha} \ right \} - P \ left \ {t \ left (v, {\ varDelta} _L \ right) <{\ uptau} _ {1- \ upalpha} \ right \}, $$

(16)

где Δ U = (μ - θ T - δ) / (σ 2 / N ) 1/2 и Δ L = (μ - θ T + δ) / (σ 2 / N ) 1/2 .

Приближенные методы

Для сравнения методов ниже представлены два различных подхода для проверки нормальных процентилей. Для построения доверительных интервалов нормальных процентилей Блэнд и Альтман [11] и Чакраборти и Ли [12] рассмотрели простые t аппроксимации для стандартизованных форм \ ({\ hat {\ theta}} _ B \) и \ ({\ hat {\ theta}} _ M, \) соответственно. Их методы расширены и рассмотрены здесь для трех типов проверки различий, неполноценности и эквивалентности.2-1 \ right) \) и t (ν) - это распределение t со степенями свободы ν. Обратите внимание, что \ (Var \ left [{\ hat {\ theta}} _ M \ right] \) = ( m σ 2 ) / N и знаменатель T M получается прямой заменой σ 2 на S 2 в стандартном отклонении \ ({\ hat {\ theta}} _ M \).

Простая формулировка T M обеспечивает альтернативную статистику теста для оценки величины нормальных процентилей.Для проверки гипотезы о различии в терминах H 0 : θ = θ 0 по сравнению с H 1 : θ ≠ θ 0 , нулевая гипотеза может быть отклонена на уровне значимости α, если T M 0 < t α / 2 или T M 0 > t 1 - α / 2 или эквивалентно ∣ T M 0 1 ∣> t 1 - α / 2 , где

$$ {T} _ {M0} = \ frac {{\ hat {\ theta}} _ M - {\ uptheta} _0} {{\ left (m {S} ^ 2 / N \ right)} ^ { 1/2}}, $$

(18)

и t α / 2 и t 1 - α / 2 - нижний и верхний 100 (α / 2) квантили распределения t t (ν) со степенями свобода ν соответственно. {1/2} \ right \}.{1/2}} <{t} _ {\ upalpha}. $

(22)

Соответственно, степенная функция может быть представлена ​​как

$$ {\ varOmega} _ {EQ} = {E} _K \ left [{H} _M \ left \ {\ varPhi \ left ({U} _M \ right) - \ varPhi \ left ({L} _M \ right) \ right \} \ right], $$

(23)

где U M = (θ T + δ - μ) / (σ 2 / N ) 1/2 + ( t α м 1/2 - z p cN 1/2 ) ( K / v ) 1/2 , L M = (θ T - δ - μ) / (σ 2 / N ) 1/2 + ( t 1 - α m 1/2 - z p cN 1/2 ) ( K / v ) 1/2 и H M = 1 если K M , и H M = 0, если K ≥ κ M где \ ({\ kappa} _M = \ left (vN {\ updelta} ^ 2 \ right) / \ left \ {m \ upsigma {t} _ {1- \ upalpha} ^ 2 \ right \} \). {1/2} \ right \}.{1/2}} <{t} _ {\ upalpha}. $

(30)

В данном случае степенная функция имеет следующую формулировку:

$$ {\ varXi} _ {EQ} = {E} _K \ left [{H} _B \ left \ {\ varPhi \ left ({U} _B \ right) - \ varPhi \ left ({L} _B \ right) \ right \} \ right], $$

(31)

где U B = (θ T + δ - μ) / (σ 2 / N ) 1/2 + ( t α b 1/2 - z p N 1/2 ) ( K / v ) 1/2 , L B = (θ T - δ - μ) / (σ 2 / N ) 1/2 + ( t 1 - α b 1/2 - z p N 1/2 ) ( K / v ) 1/2 и H B = 1, если K B , и H B = 0, если K ≥ κ B , где \ ({\ kappa} _B = \ left (vN {\ updelta} ^ 2 \ right) / \ left \ {b {\ upsigma} ^ 2 {t} _ {1- \ upalpha} ^ 2 \ righ т \} \).{1/2} \ right \}. $

(32)

Эквивалентность финансовой системы за пределами ЕС

Эквивалентность нормативной базы за пределами ЕС

В определенных случаях ЕС может определить, что режим регулирования или надзора страны, не входящей в ЕС, эквивалентен соответствующей структуре ЕС. Это может принести пользу обеим сторонам, например,

  • позволяет властям в ЕС полагаться на соблюдение поднадзорными организациями эквивалентных правил в стране, не входящей в ЕС
  • сокращает или даже устраняет дублирование требований соответствия как для ЕС, так и для иностранных участников рынка
  • делает определенные услуги, продукты или деятельность компаний, не входящих в ЕС, приемлемыми для нормативных целей в ЕС.
  • он позволяет банкам ЕС получать выгоду от более благоприятных требований к капиталу в отношении своих операций в странах, не входящих в ЕС.
  • в определенных областях эквивалентности, это может позволить фирмам из третьих стран предоставлять услуги без создания на едином рынке ЕС

Оценка эквивалентности

Большинство законов ЕС о финансовом регулировании, принятых в последние годы, содержат положения, позволяющие Комиссии принимать решения об эквивалентности.

Как правило, эти положения требуют, чтобы Комиссия оценила, эквивалентны ли правила, применяемые в определенной стране, не входящей в ЕС, тем, которые применяются в ЕС, и убедитесь, что они

  • имеют юридически обязательные требования
  • обеспечить эффективный надзор со стороны компетентных органов
  • достигают тех же результатов, что и соответствующие правила ЕС

Комиссия обычно проводит эти оценки на основе технических рекомендаций европейских надзорных органов (EBA, ESMA или EIOPA).В некоторых случаях вся техническая работа выполняется Комиссией с помощью внешних консультантов.

После завершения технической оценки и соответствия всем техническим критериям Комиссия может официально принять решение об эквивалентности.

Решения об эквивалентности

Решение об эквивалентности может принимать форму имплементирующего или делегированного акта в соответствии с тем, что предусмотрено в соответствующем положении об эквивалентности в основном акте. В решении об эквивалентности может быть указано

  • независимо от того, предоставляется ли эквивалентность полностью или частично
  • , предоставляется ли оно на неопределенный срок или с ограниченным сроком
  • , применяется ли это ко всей системе надзора страны, не входящей в ЕС, или только к определенной сфере
  • , подчиняется ли он особым условиям

Список решений об эквивалентности, принятых Комиссией в области банковского дела и финансов

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *