НОУ ИНТУИТ | Лекция | Дифференцирование
< Лекция 7 || Лекция 8: 123 || Лекция 9 >
Аннотация: Рассматриваются основные математические понятия и теоремы, связанные с производной функции одной и многих переменных, а также их приложения.
Ключевые слова: функция, приращением аргумента, Приращением функции, ПО, прямой, путь, значение, предел, Касательной, Производной функции, приращение функции, приращение аргумента, определение, геометрический смысл производной в точке, график функции, механический смысл производной, уравнение касательной в точке, область определения, дифференцирование, производные, производная функции, натуральный логарифмы, замечательный предел, равенство, обратная функция, Дифференциалом, дифференциал, второй производной, вторая производная, третьей производной, минимум, максимум, в точке, окрестность, место, неравенство, точкой экстремума, экстремумом функции, экстремум, критической точкой, теорема Ферма, критическая точка, правило 1 нахождения экстремума функции, правило 2 нахождения экстремума функции, экстремум функции, график, Правило исследования монотонности дифференцируемой функции, Асимптотой, асимптота, четность, периодичность, частной производной, частная производная по, вычисление, частная производная, переменная, максимума, минимума, точками экстремума, критическими точками
Дифференцирование
Рассмотрим несколько задач, которые привели к необходимости введения понятия производной функции.
Пример (Задача о движении). Некоторая точка движется по прямой по закону s=s(t), t — время (отсчитываемое от некоторой точки O ). Пусть в момент t=t0 точка находилась в положении A, а при t=t1 — в положении B (рис. 8.1).
Рис. 8.1. Прямолинейное движение точки
Тогда за время точка прошла путь . Средняя скорость за промежуток времени равна
Если движение равномерное, то и этой характеристики достаточно для выяснения быстроты движения.
Если же движение неравномерное, то и поэтому вводится понятие мгновенной скорости прямолинейного движения (или скорость в данный момент времени ) как предельное значение средней скорости:
(если этот предел существует и он конечен). Ясно, что .
Пример (Задача о наклоне касательной к кривой). Пусть задана кривая y=f(x). Рассмотрим точки M(x; y) и на этой кривой (рис. 8.2).
Рис. 8.2. Расположение касательной к секущей кривой
Касательной к линии y=f(x) в точке M называется прямая, которая совпадает с предельным значением прямой MN, когда точка N по кривой стремится к точке M, то есть . Так как , то или угловой коэффициент k касательной к кривой можно определять как
Производной функции y=f(x) в точке x называется предел отношения приращения функции к приращению аргумента, когда приращение аргумента стремится к нулю, при условии, что этот предел существует и конечен.
Обозначают производную несколькими способами: y’, f'(x), , . Таким образом,
Значение производной f'(x) при x=a (в точке x=a ) обозначается как:
Пример. Вычислим y’, где при x=1, используя только определение производной.
- Находим ;
- Подставляя в это выражение x=1, находим .
В задаче о наклоне касательной мы выяснили, что угловой коэффициент касательной в точке x, проведенной к кривой y=f(x), будет иметь вид . Поэтому .
Отсюда следует геометрический смысл производной в точке x: значение производной равно тангенсу угла, который образован касательной к графику функции y=f(x), проведенной в точке M(x; f(x)), с положительным направлением оси Ox .
В задаче о движении мы выяснили, что
Отсюда следует механический смысл производной в точке x: значение производной равно мгновенной скорости (в момент времени x) материальной точки, движущейся по закону движения y=f(x) .
Найдем уравнение невертикальной касательной, проведенной к кривой y=f(x) в точке M0(x0;f(x0)) (если касательная вертикальна, то f'(x) — не существует, так как при этом ). Так как ее угловой коэффициент k=f'(x0), то уравнение касательной в точке M0 будет иметь вид: y-f(x0)=f'(x0)(x-x0).
Если у функции y=f(x) существует производная в точке x, то говорят, что функция y=f(x) дифференцируема в точке x.
Теорема(необходимое условие существования производной). Если функция y=f(x) дифференцируема в некоторой точке , то она в этой точке непрерывна.
Обратное утверждение неверно, то есть непрерывность функции в точке x не является достаточным условием ее дифференцируемости в этой точке, и функция может быть непрерывной в точке, не имея в этой точке производной.
Теорема(правила дифференцирования функций). Если функции u=f(x) и v=g(x) дифференцируемы в некоторой точке из общей части их областей определения, иначе говоря, в точке , то в этой точке дифференцируемы функции u+v, u-v, , , причем справедливы, соответственно, формулы (дифференцирования суммы, разности, произведения и частного):
- ,
- ,
- , , .
Теорема(правило дифференцирования сложной функции). Пусть даны функции , , причем . Если существует в точке x0 производная , а в точке существует производная , то сложная функция имеет производную в точке x0, определяемую из формулы (дифференцирования сложной функции):
intuit.ru/2010/edi»>
.Найдем производные некоторых элементарных функций.
Теорема.
- Производная постоянной равна нулю, то есть (C)’=0, C=const.
- Производная функции y=sin x равна y’=cos x.
- Производная функции y=cos x равна y’=-sin x.
- Производная функции y=ln x равна .
- Имеет место формула (xn)’= nxn-1.
- Производная показательной функции при a>0, равна: ,
Докажем, например, теорему для производной натурального логарифма.
Доказательство. Для всех имеем
Отсюда,
Из замечательного предела следует, что
Следовательно,
Равенство доказано.
Дальше >>
< Лекция 7 || Лекция 8: 123 || Лекция 9 >
| 1 | Найти производную — d/dx | бревно натуральное х | |
| 2 | Оценить интеграл | интеграл натурального логарифма x относительно x | |
| 3 | Найти производную — d/dx | 92)||
| 21 | Оценить интеграл | интеграл от 0 до 1 кубического корня из 1+7x относительно x | |
| 22 | Найти производную — d/dx | грех(2x) | |
| 23 | Найти производную — d/dx | 9(3x) по отношению к x||
| 41 | Оценить интеграл | интеграл от cos(2x) относительно x | |
| 42 | Найти производную — d/dx | 1/(корень квадратный из х) | |
| 43 | Оценка интеграла 9бесконечность | ||
| 45 | Найти производную — d/dx | х/2 | |
| 46 | Найти производную — d/dx | -cos(x) | |
| 47 | Найти производную — d/dx | грех(3x) | 92+1|
| 68 | Оценить интеграл | интеграл от sin(x) по x | |
| 69 | Найти производную — d/dx | угловой синус(х) | |
| 70 | Оценить предел | ограничение, когда x приближается к 0 из (sin(x))/x 92 по отношению к х | |
| 85 | Найти производную — d/dx | лог х | |
| 86 | Найти производную — d/dx | арктан(х) | |
| 87 | Найти производную — d/dx | бревно натуральное 5х92 |
Активация NLRX1 с помощью NX-13 облегчает воспалительное заболевание кишечника посредством иммунометаболических механизмов в CD4+ T-клетках
.
2019 15 декабря; 203(12):3407-3415.
doi: 10.4049/jimmunol.14. Epub 2019 6 ноября.
Эндрю Лебер 1 2 , Ракель Онтесильяс 1 2 , Виктория Зокколи-Родригес 1 , Кэтрин Бинерт 1 , Джоти Чаухан 1 , Хосеп Бассаганья-Риера 3 2
Принадлежности
- 1 Landos Biopharma, Inc., Блэксбург, Вирджиния 24060; и.
- 2 BioTherapeutics, Inc.
, Блэксбург, Вирджиния 24060. - 3 Landos Biopharma, Inc., Блэксбург, Вирджиния 24060; и [email protected].
, Блэксбург, Вирджиния 24060.- PMID: 31694910
- PMCID:
ПМС6
9 - DOI: 10.4049/иммунол.14
Бесплатная статья ЧВК
Эндрю Лебер и др. Дж Иммунол. .
Бесплатная статья ЧВК
. 2019 15 декабря; 203(12):3407-3415.
дои: 10.4049/иммунол.14. Epub 2019 6 ноября.
Авторы
Эндрю Лебер 1 2 , Ракель Онтесильяс 1 2 , Виктория Зокколи-Родригес 1 , Кэтрин Бинерт 1 , Джиоти Чаухан 1 , Хосеп Бассаганья-Риера 3 2
Принадлежности
- 1 Landos Biopharma, Inc., Блэксбург, Вирджиния 24060; и.
- 2 BioTherapeutics, Inc. , Блэксбург, Вирджиния 24060.
- 3 Landos Biopharma, Inc., Блэксбург, Вирджиния 24060; и [email protected].
, Блэксбург, Вирджиния 24060.- PMID: 31694910
- PMCID:
PMC6
9 - DOI: 10.4049/иммунол.14
Абстрактный
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) представляет собой сложное аутоиммунное заболевание с дисфункцией реакций распознавания образов, в том числе в пределах семейства NLR. Нуклеотид-связывающий домен олигомеризации, богатый лейцином повтор, содержащий X1 (NLRX1), представляет собой уникальный NLR с регуляторными и противовоспалительными функциями, обеспечивающий защиту от ВЗК на моделях мышей.
NX-13 представляет собой перорально активный, ограниченный кишечником новый кандидат в лекарственные средства, который избирательно нацеливается и активирует путь NLRX1 локально в кишечнике. In vitro и in vivo исследовали эффективность активации NLRX1 с помощью NX-13. Пероральное лечение NX-13 облегчает тяжесть заболевания, лейкоцитарную инфильтрацию толстой кишки и цитокиновые маркеры воспаления в трех мышиных моделях ВЗК (декстрансульфат натрия, Mdr1a -/- и CD45RB hi приемный перенос). Обработка наивных Т-клеток CD4 + с помощью NX-13 in vitro снижает дифференцировку в субпопуляции Th2 и Th27 с усилением окислительного фосфорилирования и снижением активации NF-κB и активных форм кислорода. При стимуляции PMA/иономицином, TNF-α или H 2 O 2 РВМС от пациентов с язвенным колитом, получавших NX-13, снижали активность NF-κB, TNF-α + и IFN-γ + CD4 + Т-клетки и общая продукция IL-6, MCP1 и IL-8.
NX-13 активирует NLRX1, чтобы опосредовать устойчивость как к воспалительной передаче сигналов, так и к окислительному стрессу в моделях мышей и первичных клеток человека от пациентов с язвенным колитом, влияя на активность NF-κB и окислительное фосфорилирование. NX-13 является многообещающим пероральным агонистом NLRX1 для лечения ВЗК.
Авторское право © 2019 Американской ассоциации иммунологов, Inc.
Цифры
Рисунок 1.
Привязка NX-13 к NLRX1 в…
Рисунок 1.
NX-13 связывается с NLRX1 in situ. Спленоциты культивировали с NX-13 (1, 10,…
Рисунок 1. NX-13 связывается с NLRX1 in situ. Спленоциты культивировали с NX-13 (1, 10, 50, 100, 200, 500 нМ) в течение 3 ч, после чего клетки подвергали острому тепловому стрессу.
Белок выделяли, содержание NLRX1 оценивали вестерн-блоттингом и сравнивали по отношению растворимого к общему (А). Температуру плавления (B) рассчитывали с помощью 5-параметрической логистической подгонки отношения растворимого к нерастворимому/денатурированному NLRX1. EC50 оценивается как 58 нМ in situ за счет защиты от денатурации.
Рисунок 2.
In vitro ответов на NX-13.…
Рисунок 2.
In vitro ответы на NX-13. Наивные CD4+ Т-клетки были получены из дикого типа…
Фигура 2. In vitro ответы на NX-13. Наивные CD4+ Т-клетки были получены из селезенки дикого типа и дифференцированы в клетки Th2 in vitro в присутствии NX-13 (0–0,5 мкМ) (А). После дифференциации измеряли активность ЛДГ (B), поглощение глюкозы (C), пролиферацию (D), активность NF-κB (E) и активные формы кислорода (F).
Репрезентативные графики популяций Th2 в необработанном (G) и 0,5 мкМ NX-13 (H). Репрезентативная гистограмма (I) необработанного (оранжевый) и 0,05 мкМ NX-13 (синий). Экспрессию mt-Co3 (J), mt-Nd3 (K), Odgh (L), Idh3 (M), Gpx1 (N), Gstm1 (O), Txnrd1 (P) и Eno1 (Q) измеряли с помощью qRT. -ПЦР. Данные представлены как среднее ± SEM (n = 6). Звездочками отмечена значимость (p ≤ 0,05).
Рисунок 3.
Эффективность NX-13 в DSS…
Рисунок 3.
Эффективность NX-13 при DSS колите. Мышей дикого типа заражали DSS и…
Рисунок 3. Эффективность NX-13 при DSS колите. Мышей дикого типа заражали DSS и ежедневно лечили перорально NX-13 (0-20 мг/кг). Активность заболевания оценивали ежедневно (А). Гистологию толстой кишки оценивали на 7-й день DSS-провокации на предмет лейкоцитарной инфильтрации (B), эпителиальной эрозии (C) и утолщения слизистой оболочки (D).
Фекальный кальпротектин определяли в содержимом толстой кишки на 7-й день (Е). Th2 (F, CD4+ CD8- Tbet+ IFNγ+), нейтрофилы (G, Gr1 hi CD11b+), Treg (H, CD4+ CD25+ FOXP3+ IL10+), IL4+ CD4+ (I) и Th27 (J, CD4+ CD8-RORγT+ IL17+) количественно определяли с помощью проточной цитометрии на 7-й день. Репрезентативные микрофотографии окрашенной H&E толстой кишки из носителя (К) и 10 мг/кг NX-13 (L) группы; звездочками отмечена лейкоцитарная инфильтрация, стрелками отмечены изъязвления (масштабная линейка, 100 мкм). Данные представлены как среднее ± SEM (n = 9). Звездочками отмечена значимость (p ≤ 0,05).
Рисунок 4.
Эффективность NX-13 при CD45RB…
Рисунок 4.
Эффективность NX-13 в CD45RB hi приемный перенос. Rag2−/− были переданы усыновленно 4×10…
Рисунок 4.
Эффективность NX-13 в CD45RB Привет приемный перенос. Rag2-/- адоптивно переносили 4×10 5 наивных CD4+ Т-клеток и ежедневно обрабатывали пероральным NX-13 (10 мг/кг). Мышей оценивали дважды в неделю на предмет активности заболевания до восьми недель после переноса (А). Гистологию толстой кишки оценивали через 8 недель после переноса на наличие лейкоцитарной инфильтрации (B), утолщения слизистой оболочки (C) и эрозии эпителия (D). Репрезентативные микрофотографии окрашенной гематоксилином и эозином толстой кишки из групп, получавших носитель (E) и 10 мг/кг NX-13 (L); звездочками отмечена лейкоцитарная инфильтрация, столбиками отмечено утолщение слизистой оболочки (масштабная линейка, 100 мкм). Th2 (G, CD4+ CD8-Tbet+ IFNγ+), Th27 (H, CD4+ CD8- RORγT+ IL17+), Treg (I, CD4+ CD25+ FOXP3+ IL10+) и нейтрофилы (J, Gr1 hi CD11b+) количественно определяли с помощью проточной цитометрии в толстой кишке через восемь недель после переноса.
Данные представлены как среднее ± SEM (n = 10). Звездочками отмечена значимость (p ≤ 0,05).
Рисунок 5.
Эффективность NX-13 при Mdr1a-/-…
Рисунок 5.
Эффективность NX-13 у мышей Mdr1a-/-. Мышам Mdr1a-/- перорально вводили NX-13 (20…
Рисунок 5. Эффективность NX-13 у мышей Mdr1a-/-. Мышам Mdr1a-/- вводили перорально NX-13 (20 мг/кг) ежедневно в течение шести недель, в течение которых еженедельно оценивали активность заболевания (A). Репрезентативные микрофотографии мышей, получавших носитель (B) и NX-13 (C), после шести недель лечения; звездочками отмечены участки лейкоцитарной инфильтрации, скобками – утолщение слизистой оболочки (масштабная линейка, 100 мкм). Th2 (D, CD4+ CD8-Tbet+ IFNγ+), Treg (E, CD4+ CD25+ FOXP3+ IL10+) и нейтрофилы (F, Gr1 hi CD11b+) количественно определяли с помощью проточной цитометрии в толстой кишке после шести недель лечения.
Экспрессию Ifng (G) и Tnf (H) в толстой кишке измеряли с помощью qRT-PCR. Данные представлены как среднее ± SEM (n = 9). Звездочками отмечена значимость (p ≤ 0,05).
Рисунок 6.
In vivo биомаркер и метаболический…
Рисунок 6.
Биомаркер in vivo и метаболические эффекты NX-13 у мышей Mdr1a-/-. Мыши Mdr1a-/-…
Рисунок 6. Биомаркер in vivo и метаболические эффекты NX-13 у мышей Mdr1a-/-. Мышам Mdr1a-/- вводили перорально NX-13 (0, 10 или 20 мг/кг) ежедневно в течение шести недель. Уровни белка (А) цитокинов и хемокинов в толстой кишке через шесть недель измеряли с помощью Luminex; одиночные звездочки отмечают значимость по отношению к носителю в группе 20 мг/кг, а двойные звездочки отмечают значимость как для 10, так и для 20 мг/кг.
Экспрессию mt-Nd3 (B), mt-Co3 (C), Odgh (D), Eno1 (E), Gpx1 (F) и Gstm1 (G) измеряли с помощью qRT-PCR. Глутатионпероксидаза (H) и глутатион (I) измерялись в толстой кишке после шести недель лечения. Данные представлены как среднее ± SEM (n = 8). Звездочками отмечена значимость (p ≤ 0,05).
Рисунок 7.
Эффективность NX-13 при язвенном…
Рисунок 7.
Эффективность NX-13 при язвенном колите РВМС. РВМС были выделены из образцов крови…
Рисунок 7. Эффективность NX-13 при язвенном колите РВМС. РВМС выделяли из образцов крови доноров ЯК и культивировали ex vivo с NX-13 (0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 мкМ) в течение 24 часов. Клетки стимулировали PMA (5 нг/мл)/иономицином (500 нг/мл), TNF (0,5 нг/мл) или перекисью водорода (1 мМ), как указано.
TNFα+ (A), IL4+ (B), IL10+ (C) и IFNγ+ (D) CD4+ Т-клеток методом проточной цитометрии. Активность NF-κB (E) и уровни активных форм кислорода (F) после 24-часовой обработки. Уровни секретируемого белка IL-8 (G), MCP1 (H) и IL-6 (I) с помощью Luminex. Данные представлены как среднее ± SEM (n = 5). Звездочками отмечена значимость (p ≤ 0,05).
См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC
Похожие статьи
NLRX1 регулирует эффекторные и метаболические функции CD4 + Т-клеток.
Лебер А., Онтесильяс Р., Тубау-Хуни Н., Зокколи-Родригес В., Халвер М., Макмиллан Р., Иден К., Аллен И.С., Бассаганья-Риера Дж. Лебер А. и др. Дж Иммунол. 2017 15 марта; 198 (6): 2260-2268. дои: 10.4049/jиммунол.1601547. Epub 2017 3 февраля. Дж Иммунол. 2017. PMID: 28159898 Бесплатная статья ЧВК.
Поисковые исследования с NX-13: оральная токсичность и фармакокинетика у грызунов перорально активного, первого в своем классе терапевтического средства для лечения ВЗК, нацеленного на NLRX1.
Лебер А., Онтесильяс Р., Зокколи-Родригес В., Эрих М., Чаухан Дж., Бассаганья-Риера Дж. Лебер А. и др. Препарат Хим Токсикол. 2022 янв;45(1):209-214. дои: 10.1080/01480545.2019.1679828. Epub 2019 25 октября. Препарат Хим Токсикол. 2022. PMID: 31650868 Бесплатная статья ЧВК.
NLRX1 модулирует иммунометаболические механизмы, контролирующие взаимодействие микробиоты кишечника и хозяина при воспалительном заболевании кишечника.
Лебер А., Онтесильяс Р., Тубау-Хуни Н., Зокколи-Родригес В., Абеди В., Бассаганья-Риера Дж.
Лебер А. и др.
Фронт Иммунол. 2018 26 февраля; 9:363. doi: 10.3389/fimmu.2018.00363. Электронная коллекция 2018.
Фронт Иммунол. 2018.
PMID: 29535731
Бесплатная статья ЧВК.NLRX1 — многогранный и загадочный регулятор функции иммунной системы.
Нагаи-Зингер М.А., Моррисон Х.А., Аллен И.К. Нагаи-Зингер М.А. и соавт. Фронт Иммунол. 2019 11 октября; 10:2419. doi: 10.3389/fimmu.2019.02419. Электронная коллекция 2019. Фронт Иммунол. 2019. PMID: 31681307 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.
Основные механизмы и сопутствующие заболевания, лежащие в основе сложной регуляторной роли NOD-подобного рецептора X1.
Ши Х., Чжоу З.М., Чжу Л., Чен Л., Цзян З.Л., Ву ХТ.
Ши Х и др.
ДНК-клеточная биол. 2022 май; 41 (5): 469-478. doi: 10.1089/dna.2022.0051. Epub 2022 31 марта.
ДНК-клеточная биол. 2022.
PMID: 35363060
Обзор.
Лебер А. и др.
Фронт Иммунол. 2018 26 февраля; 9:363. doi: 10.3389/fimmu.2018.00363. Электронная коллекция 2018.
Фронт Иммунол. 2018.
PMID: 29535731
Бесплатная статья ЧВК.
Ши Х и др.
ДНК-клеточная биол. 2022 май; 41 (5): 469-478. doi: 10.1089/dna.2022.0051. Epub 2022 31 марта.
ДНК-клеточная биол. 2022.
PMID: 35363060
Обзор.Посмотреть все похожие статьи
Цитируется
Семейство генов NLR: от открытия до наших дней.
Чоу В.К., Джха С., Линхофф М.В., Тинг Дж.П. Чоу В.К. и др. Нат Рев Иммунол. 2023 г., 27 марта. doi: 10.1038/s41577-023-00849-x. Онлайн перед печатью. Нат Рев Иммунол. 2023. PMID: 36973360 Обзор.
Доверяйте своему кишечнику: стратегии и тактика в отношении наркотиков с ограниченным доступом к кишечнику.
Дорел Р., Вонг А.Р., Кроуфорд Дж.Дж.
Дорел Р. и соавт.
ACS Med Chem Lett. 2023 22 февраля; 14 (3): 233-243. doi: 10.1021/acsmedchemlett.3c00001. Электронная коллекция 2023 9 марта.
ACS Med Chem Lett. 2023.
PMID: 36923921
Обзор.Половой контроль воспаления и метаболизма с помощью митохондриального Nod-подобного рецептора.
Снака Т., Беккар А., Деспондс К., Привель Ф., Клаудино С., Исорс Н., Тейшейра Ф., Грассет С., Ксенариос И., Лопес-Мехиа И.С., Фахас Л., Фазель Н. Снака Т. и др. Фронт Иммунол. 2022 16 мая; 13:882867. doi: 10.3389/fimmu.2022.882867. Электронная коллекция 2022. Фронт Иммунол. 2022. PMID: 35651602 Бесплатная статья ЧВК.
Взаимодействие O-GlcNAc-модифицированного NLRX1 и IKK-α модулирует экспрессию IL-1β в макрофагах M1.
Дорел Р. и соавт.
ACS Med Chem Lett. 2023 22 февраля; 14 (3): 233-243. doi: 10.1021/acsmedchemlett.3c00001. Электронная коллекция 2023 9 марта.
ACS Med Chem Lett. 2023.
PMID: 36923921
Обзор.