В сочетании с: «В сочетании» или «в сочетание» как пишется? Есть простое правило!

Сочетание серого цвета в интерьере

В самых современных интерьерах серый цвет используют очень часто. Он оказался одним из лучших вариантов для хай — тека, минимализма, лофта, конструктивизма, скандинавского стиля. Серый настолько популярен, что дизайнеры прозвали его «рабочей лошадкой». В то же время уже несколько столетий этот цвет превосходно представляет классический стиль. В оттенках серого скрыто сияние серебра и переливы драгоценного жемчуга — он обладает ненавязчивой роскошью.

Многогранный серый цвет в интерьере создает атмосферу спокойствия, достоинства, мудрости, благородства. У него есть интересная особенность — использованный в качестве фона, он будто растворяется, отдавая первенство другим цветам и подчеркивая их красоту.

300 оттенков серого

Серый часто считают производным от соединения белого и черного цветов. Но его можно получить и при смешивании первичных цветов спектра: красного, синего и зеленого. Добавление этих цветов придают множество оттенков нейтральному серому.

Их существует вовсе не 50, как в романе Эрики Джеймс «50 оттенков серого», а около 300. Белый, черный, красный, зеленый, синий и их оттенки являются лучшими компаньонами серого. С ним гармонично сочетаются розовый, бежевый, лиловый, голубой, бирюзовый, оранжевый, золотой.

Богатое разнообразие оттенков серого цвета подразделяется на три основные подгруппы: нейтральные, теплые и холодные.

Теплые отличаются от нейтрального желтовато-коричневатым цветом, а холодные — сине-фиолетовым и зеленоватым.

Источником разнообразия оттенков серого является сама природа. С ней связаны многие названия его оттенков:

• грозовых туч;
• горного тумана;
• мокрого камня;
• белого камня;
• осенних облаков;
• морской пены;
• белого мрамора;
• серебряного;
• жемчужного;
• перламутрового;
• угольного;
• кварцевого;
• и других.

Сочетание серого цвета в интерьере

Серый цвет отлично гармонирует с нейтральными белым и бежевым.

На фото: сочетание цветов в интерьере клиники эстетической медицины «Premium Aesthetics» , расположенной на территории Бизнес-Парка «Трёхгорная Мануфактура». Проект реализован компанией ОРТГРАФ с использованием материалов amtico.

Эффектно выглядит не только сочетание однородных нейтральных цветов, но и оттенки серого, дополненные синим, желтым, золотым, бирюзовым, черным.

На фото: изысканный бутик американского бриллиантового короля Гарри Уинстона в Тверском районе Москвы. Проект реализован компанией ОРТГРАФ с использованием материалов NatStone (Италия). Цветовое решение бутика наглядно подтверждает то, что серый в наше время является цветом элегантности и хорошего вкуса.

В сочетании с серым используют и более яркие цвета: розовый, красный, голубой, фиолетово-синий.

На фото: серый оттеняет яркие цвета в интерьере магазина «PODIUM market» в ТЦ «Европейский» в Москве. Проект реализован компанией ОРТГРАФ с использованием ковров бренда EGE. Выразительные акценты красного, розового и голубого на сером фоне притягивают взгляд, задерживают внимание покупателей на предлагаемых товарах.

Имеет значение не только подбор цветов — компаньонов, но и фактура и рисунок используемых материалов.

На фото: красивые серые полы, реализованные в проектах компанией ОРТГРАФ. Каждый вариант индивидуален: он придает шик интерьеру, делает его особенным.

Как удачно подобрать сочетание серого в интерьере с другими цветами

Серый цвет называют офисным. Но и офисный цвет совсем не обязательно должен быть унылым. Нейтральные серый, белый, черный и оттенки коричневого — беспроигрышный вариант для создания стильных коммерческих интерьеров.

Серый относится к универсальным цветам. Все его оттенки интересны, но не стоит брать в качестве основного цвета в интерьере его темные оттенки, чтобы помещение не выглядело чопорно и мрачно.

Серый может быть утонченно нежным. Если соединить светлые жемчужные оттенки с цветом пыльной розы в жилой комнате (спальне, детской, гостиной), получится обволакивающий и умиротворяющий интерьер.

Сочетание серого в интерьере с другими цветами будет удачным, если оно хорошо сбалансировано. К теплому серому больше подойдут оттенки теплых цветов (желтый, золотой, оранжевый, красный), к его холодным тонам — холодные (голубой, синий, сиреневый, зеленая палитра).

Синий цвет в сочетании с другими цветами. Использование таблицы сочетания цветов.

Вид летнего синего неба или спокойного моря мало кого могут оставить равнодушным. Не удивительно, что поклонники таких пейзажей хотят иметь частичку всего этого в своих интерьерах, но не всегда знают, как правильно комбинировать цвета.

Гармония и умиротворённость

Различные сочетания цветов с синим цветом способны привнести в интерьер много интересных моментов. Человек, находящийся в комнате голубоватого оттенка, способен ощутить ощущение внутреннего спокойствия. Это необъяснимо, но такое воздействие оказывает именно отделка.

Не стоит забывать, что такое решение нуждается в правильном подходе. При разумном комбинировании, синий цвет прекрасно выглядит даже в классических интерьерах, хотя больше подходит к современному стилю хай-тек. Правильно подобрать гамму поможет таблица сочетания цветов в интерьере.

Как обыграть оттенки синего цвета, сочетая его с другими цветами

Различные оттенки синего цвета в сочетании с другими цветами по-разному воспринимаются человеческим глазом. Светлые тона способны зрительно увеличить пространство, а тёмные дают противоположный эффект. Играть с тонами следует, уже чётко определившись с преследуемой задачей. Не стоит забывать, что цветовая палитра данного цвета относится к холодным. Даже в летний зной в комнате с бирюзовыми или голубыми стенами сохраняется ощущение прохлады.

ЧИТАТЬ ПО ТЕМЕ:

Как подобрать светлый цвет пола и цвет стен, чтобы интерьер был максимально комфортным.

Выбрав это цветовое решение, стоит позаботиться о достаточном освещении. Естественного источника будет недостаточно, поэтому нужно использовать два-три дополнительных. Эта проблема может проявиться в комнатах, выходящих на северную сторону, поэтому там желательно использовать торшеры или бра.

синий цвет в сочетании с другими расцветками

как сочетать синий цвет

В каких комнатах допустимо использовать данные цвета

Учитывая различные вариации, синий оттенок прекрасно будет выглядеть в любой комнате, но всё же есть несколько исключений. Крайне редко такое исполнение применяется для кухни и столовой. Как известно, этот цвет может снизить аппетит.

В отделке спальни синяя гамма тоже не очень популярна. Но если речь идёт не об основном цвете, а вспомогательном, то различные варианты можно увидеть воочию с помощью таблицы сочетания цветов в современном интерьере.

синий в сочетании цветов интерьера

синий в интерьере

 

Хорошо в таком стиле выглядят ванные комнаты, ведь стихия воды очень близка по духу. Это может быть настенная плитка или пластиковые панели. Материалы для отделки зависят от ваших предпочтений и финансовых возможностей. Довольно часто небесно голубые оттенки присутствуют в гостиных. Ширина размаха позволяет маневрировать, создавая различные композиции.

Стилистика помещения с помощью таблицы сочетания цветов в интерьере

Синий цвет прекрасно сочетается со всеми остальными, помогая создать стильный и оригинальный интерьер. В комбинации со снежно-белым он придаст помещению некую нотку нежности и изящества. Дуэт с бежевым позволит сделать комнату практичней. В стиле детской комнаты допустимы различные эксперименты и игра на контрастах. Например, очень ярко выглядит комбинирование с оттенками из жёлтой и розовой палитры.

таблица сочетания цветов

интерьер в синих оттенках

 
Любителям новых вызовов можно посоветовать сочетание цветов красного и оранжевого с синим цветом. При выборе такого варианта важно не переборщить, так как существует риск нарушить внутреннюю гармонию пространства. Целесообразно сделать синий основным, дополняя его различными элементами красного.

Не очень удачное сочетание получиться в дуэте с зелёными тонами. Это холодные оттенки, которые будут сливаться и давать ощущение размытости. Находиться в таком помещении очень тяжело. Создаётся впечатление, что стены буквально давят на присутствующих.

Ещё одним неудачным «партнёром» является чёрный. Комната в таком исполнении будет казаться мрачной и громоздкой. Поэтому, чтобы ваш ремонт не увенчался ошибками, лучше воспользоваться таблицей сочетания различный цветов в интерьере.

Не бойтесь экспериментировать, ведь вам доступно огромное количество информации и строительных материалов, с помощью которых можно создать неповторимый и уникальный стиль, которому позавидуют даже опытные дизайнеры.

Светло-серый цвет и сочетание с ним

Светло-серый цвет — мягкий нейтральный оттенок. Сочетание с ним — контрастные и светлые — выгодно смотрятся в одежде и интерьере.

Светло-серый цвет относится к классическим оттенкам серого, и имеет все свойства присущие ему, и все же, лучики более светло и юного перетягивают в сторону позитивной оценки данного оттенка. Любые светлые тона ассоциируются с повышенной освещенностью, а это, в свою очередь, пир жизни, плодородия и отсутствие страха, поэтому и отношение к ним соответствующее.

Серый цвет – это середина между «светом и тьмой», а светло-серый — к свету ближе. Его родственники –металлические и каменные тона, а отношение к материалу переходит на представление о цвете (или, может быть, все наоборот: цвет определяет свойства?) надежность, защита, труд, рутинная работа и т. д. Все это основа стабильности, которая дает уверенность в себе, своем роде и дальнейшем процветании.

Оттенки светло-серого цвета в системе Pantone

Светло-серый цвет сочетается

— с золотисто-медный цветом (2) создавая контрастное сочетание теплого и холодного, темного и светлого и, конечно же, симультанный контраст. Хоть золотисто-медный и мягкий оттенок оранжевого, на фоне светло-серого он выглядит насыщенным и привлекательным.

— с оливковым цветом (3) – комбинация двух спокойных и жизнеутверждающих оттенков дают расслабляющую гамму, приближенную к естественным цветам природы. И все же живой зеленый оттенок выглядит живым и игривым рядом с основным.

Дополните основное сочетание такими оттенками, как апельсиновый, белый и черный.

Сочетание светло-серого с другими цветами

Светло-серый цвет является нейтральным оттенком, поэтому все остальные оттенки, сочетаясь с ним, выходят на первый план. Он подчеркивает их насыщенность, дает световой или температурный контраст, но в отличие от бело-серого не создает пастельной гаммы, поэтому оттенки, которые сочетаются с этим цветом практически всегда отличны по светлоте.

Сочетание светло-серого цвета с розовым. Этот оттенок хорошо сочетается, как с теплыми, так и холодными тонами розового. Он увеличивает выразительность розового цвета при условии, что оттенок будет светлее или темнее основного цвета. Так попробуйте сочетать светло-розовый цвет с такими оттенками, как королевский-розовый, закатно-розовый, маджента, фуксия, цвет орхидеи.

Сочетание светло-серого цвета с красным. Красный цвет на светло-сером фоне выглядит всегда выгоднее, чем на более темном, за счет контраста по светлоте, когда более яркий или темный оттенок красного практически загорается на фоне серого. Рассмотрите такие сочетания светло-серого и алого, гранатового, богрянго, цвета портвейна и темно-бордового цвета.

Сочетание светло-серого цвета с оранжевым. За счет того, что основной оттенок светлый мы можем позволить себе сложные оттенки оранжевого, что бы можно было сосредоточится на их многогранности и красоте. В этом отношении подойдут кораллово-оранжевые оттенки, огненные, красно-оранжевые, рыжие, медные: яркие и с умеренной насыщенностью.

Сочетание светло-серого цвета с желтым. Это легкое и свежее сочетание, где желтый желательно подбирать светлее основного оттенка, что будет создавать иллюзию солнечных бликов. С точки зрения желтого, светло-серый «охлаждает» этот тон, доводя композицию до нейтрального восприятия (не раздражающую психику). К светло-серому подойдут оттенки: шампань, бледно-желтый, банановый, желто-оранжевый, цвет карри.

Сочетание светло-серого цвета с теплым зеленым. Его можно назвать ласковым, так как его глубокие природные корни дают основу: как камень и трава, деревья и дождевые тучи, город и парки. Теплые оттенки зелени значительно оживляют серый. Попробуйте для сочетания со светло-серым цветом применить такие оттенки, как фисташковый, салатовый, травяной, оливковый, болотный.

Сочетание светло-серого цвета с холодным-зеленым.Если теплые оттенки зелени в сочетании с светло-серым усиливают свою жизненную силу, то пыльные холодные тона будут выглядеть тенью зелени, придавая сочетанию утонченность и изысканность. Для этого попробуйте поставить вместе светло-серый цвет и цвет полыни, серо-зеленый, светло серо-зеленый, изумрудный или малахитовый.

Сочетание светло-серого цвета с синим.Оттенки синего углубляют ощущение прохлады светло-серого цвета. Светло-голубые тона придают некую хрустальность композиции, темные – строгость, а яркие – неожиданный контраст, как если бы надвигалась буря на безмятежное яркое море. Попробуйте сложить светло-серый тон с бело-голубым, цветом аквамарин, топазным, синим роял,
цветом индиго.

Сочетание светло-серого цвета с фиолетовым. Если брать неяркие оттенки фиолетового, то можно добиться некой ретро композиции по принципу акрт деко, которая имеет популярность в модных интерьерах, например. В данном случае, фиолетовые оттенки вносят в серый тон нотки изысканности и необычности, что никак не роднится с этим цветом. Попробуйте для сочетания такие оттенки фиолетового, как голубо-фиолетовый, лавандовый, серо-фиолетовый, цвет чароит, виноградный.

Сочетание светло-серого цвета с коричневым. Чтобы коричневый с серым составили полноценное сочетание, оттенки первого должны быть контрастными относительно второго. Для этого подойдут такие цвета, как цвет корицы, золотисто-каштановый, каштановый, темно-коричневый, темно-каштановый. Эти цвета либо значительно теплее серого, либо темнее, тем самым выделяясь на его фоне.

Сочетание светло-серого цвета с нейтральным. Родственные нейтральные оттенки так же могут выгодно смотреться рядом со светло-серым цветом, за счет светового и теплового контраста. Мягкие кремовый и молочные цвета сделают сочетание более нежным, чем этот же цвет с белым, бежевые оттенки (бежевый и темно-бежевый) добавят блогородности и лоска, а цвет мокрый асфальт составят классически контрастную пару с приемлемой резкостью.

ПОСМОТРЕТЬ СОЧЕТАНИЯ С ПОХОЖИМИ ОТТЕНКАМИ (нажать на цвет)

Оставить комментарий

(только на русском языке)

«Планируем Якупова в сочетании с братьями Зогорна» : Новости : Континентальная Хоккейная Лига (КХЛ)

Игроки и тренеры о матчах третьего игрового дня предсезонной подготовки.

«Сибирь» — «Амур» — 5:4Б

Кирилл Рассказов, нападающий «Амура»:

— Для большей части нашей команды это была первая игра в межсезонье. В целом неплохо, но много удалялись. Это выбивало нас из колеи. Выручал вратарь, позволил нам перетерпеть какие-то неприятные моменты, но потом собрались и перевели игру на другую половину площадки. На тренировках мы с Пьяновым выходили с Якуповым, но у Наиля есть микроповреждение. Так что последнее время катались с Полуниным. Мы с первых же тренировок друг друга неплохо понимаем. Сегодня удалось забить несколько шайб. Соскучились по хоккею. Ещё вчера я был приятно удивлен и скоростями, и мыслью в исполнении команд. Да, есть какие-то огрехи с техникой, но в целом и смотреть, и играть приятно. Отставка Гулявцева – неприятный момент для нас, но такова жизнь. Нам в любом случае нужно работать. Знаем прекрасно Павла Торгаева, нет никаких проблем выходить на лёд под его руководством. Я считаю, у нас очень достойная команда с сильными хоккеистами.

Антон Красоткин, вратарь «Сибири»:

— Мы не катались четыре месяца, есть над чем работать. Завтра у нас выходной, а потом снова много работы. Не имеет значения, полевой игрок или вратарь, всем возвращаться к тренировочному процессу непросто. Если говорить о качестве хоккея, то многое забылось за этот перерыв. Но есть время вспомнить. У «Амура» вся команда хорошая: быстрая, бегущая. Не стал бы кого-то выделять. Ну, разве что Сашу Полунина. Мы с детства с ним в одной команде. Он молодец, удачи ему в «Амуре». Конкуренция с Красиковым? Наша задача – работать на тренировках, а выбор за тренерским штабом. Я только за конкуренцию, она двигает нас вперёд.

Андрей Ермаков, защитник «Сибири»:

— Пропустили быстрый гол. Соперник показал, что может сразу забивать и идти вперёд. Потом кое-что поменяли, забили шайбы. Выходили вперёд, но соперник догонял. У кого-то была вторая игра, у кого-то первая. Было тяжело вкатиться. Мы до этих игр не играли всю тренировку «5 на 5». Не было какой-то игровой практики. Сейчас она появляется от игры к игре. Конечно, тяжело играть две игры подряд, но это хоккей. Нужно терпеть и работать. Завтра выходной, а потом начинаем новый микроцикл. У нас очень грамотный тренер по физической подготовке. Всё грамотно выстроили и мы работаем по пульсу.

Николай Заварухин, главный тренер «Сибири»:

— Для многих ребят это была первая игра. Они довольно тяжело входили, но мы понимали, что они находятся под нагрузкой. Мы не готовились специально к этой игре. У нас постоянно шли тренировки, и мы держали ребят под нагрузкой. Наверное, вы заметили, что многое не получалось, несмотря на то, что было много моментов у нас. В первом периоде по нашим воротам бросили 3 раза, а мы проигрывали 1:2. Такое бывает — не хватило реализации. Считаю, что могли одержать победу в основное время. Есть вопросы по тактическим действиям, но мы не уделяли внимания им. Больше работали над функциональным состоянием ребят. Будем продолжать уделять внимание этому компоненту и будем уже заниматься тактическими действиями.

Если честно, то на тренировках мы ни разу не наигрывали большинство. Всё было спонтанно. Я специально выпускал в большинстве двух праворуких защитников — Меньшикова и Ермакова. Были мысли поставить других хоккеистов, чтобы просто посмотреть их хоккейный IQ, их соображения в той или иной ситуации. Будем пробовать разные сочетания потому, что другие команды подстраиваются под наши спецбригады.

Сегодня были тяжёлыми два звена, которые ещё не играли. Ни одной тренировкой не заменишь игру. Они старались и выжимали из себя всё. Надеюсь, что скоро мы увидим их прошлогодний уровень. Отсутствие Олега Ли связано с его здоровьем. Новых приобретений пока не будет. Всё возможно. Каждый тренер хочет улучшить состав. Возможно, вылезет игрок на рынке по нашим финансовым возможностям. На сегодня есть состав, с которым продолжаем работу.

Александр Юдин, тренер «Амура»:

— Если честно, я был приятно удивлен качеством игры и сегодня, и вчера. Для такого длительного простоя ребята молодцы, все бились, пытались показывать конструктивный хоккей. Тем более против такой сильной команды как «Сибирь». Хорошо проявило себя первое звено. Это очень полезные контрольные матчи, хорошо, что их удалось провести и ничего не отменилось. Где мы видим Якупова? У Наиля пока есть определенные проблемы со здоровьем, а так планируем его в сочетании с братьями Зогорна. Ждем, когда они получат визы и присоединятся к команде. Отставка Гулявцева стала для нас неожиданностью. Мы плодотворно работали прошлый сезон, были определённые планы на следующий. Сейчас главный тренер – Павел Торгаев, я ему во всем стараюсь помогать.

«Ак Барс» — «Нефтехимик» 4:1

Дмитрий Квартальнов, главный тренер «Ак Барса»:

— Игра была похожа на вчерашнюю. Сегодня мы хорошо сработали в атаке, забили в большинстве. Ребята были более раскованными. Впереди много работы, это только начало. У нас многих игроков нет в составе сейчас, потому что мы проверяем молодых мальчишек. Мы хотим улучшать свою игру, улучшать большинство. Ещё прошло не так много времени, мы только недавно собрались, а некоторые не были на льду 4,5 месяца. Мы далеко не идеальны, но тот рисунок, то, что мы хотим видеть – ребята стараются это выполнять. Сейчас мы смотрели молодых ребят, позже увидим и других игроков. Мы увидели наш ближайший резерв, кто-то останется, кто-то присоединится к командам системы клуба. Мы будем за ними следить, будем их тренировать. Согласен, ребята произвели неплохое впечатление. У них были хорошие возможности, Кателевский мог сегодня забить. Это наше будущее, это те, кто будет дышать в спину ребятам из основной команды и будет развиваться. Как оцениваю выступление Галиева? Стас продолжает набирать ход. Главное – готовиться к сезону. Что касается первого-второго звена, то нам важна сама команда, её структура, сила. Тут много моментов, то-то будет меняться, а уже ближе к сезону мы будем определяться. Играть будет сильнейший состав.

Вячеслав Буцаев, главный тренер «Нефтехимика»:

— Провели две хорошие игры, в которых было много азарта. Сегодня соперник превосходил нас в движении, в борьбе. У нас идёт хороший подготовительный период, уже посмотрели много талантливой молодёжи. Увидели как много позитива, так и много направлений для дальнейшей работы. По самоотдаче претензий нет, но где-то не хватает опыта, где-то мастерства. Но для этого и существуют предсезонные матчи, чтобы исправить шероховатости.  

Врач: Грипп в сочетании с коронавирусом может привести к печальному итогу

17:05 • 9 сентября, 2020

Врач: Грипп в сочетании с коронавирусом может привести к печальному итогу. Фото: сайт мэра Москвы

Главный врач консультативно-диагностической поликлиники №121 Андрей Тяжельников сообщил о тяжелых осложнениях в случаях инфицирования гриппом и коронавирусом одновременно.

По словам специалиста, существует возможность заразиться сочетанной инфекцией.

— Мы можем предполагать, что, если человек одновременно заболеет двумя этими серьезными заболеваниями, то последствия могут быть весьма печальными, — сообщил Андрей Тяжельников.

Перед эпидемиологическим сезоном специалисты рекомендуют жителям Москвы пройти вакцинацию. Имеются противопоказания для людей с аллергией на куриный белок и предыдущие прививки от гриппа. Процедура запрещена во время обострения острых и хронических заболеваний.

Как уточнил Андрей Тяжельников перед тем, как ставить вакцину, врач осматривает пациента, меряет температуру и принимает решение на основе полученных данных. Если человек не проходит по каким-либо показателям, прививку ему делать не будут.

Добавим, вакцины эффективны именно в наступающем эпидемиологическом сезоне. Защитный эффект проявляется через 10-15 дней после введения препарата и длится около года. По словам специалистов, за последние годы не было зарегистрировано ни одного случая каких-либо серьезных осложнений от прививки.

Особую важность вакцинация имеет для жителей Москвы, находящихся в группе риска. Это пожилые люди, дети, беременные женщины, преподаватели образовательных учреждений и медработники.

За первую неделю масштабной вакцинации от гриппа прививку сделали более 350 тысяч человек.

Сделать прививку от гриппа в Москве можно в 450 специализированных пунктах. Для удобства граждан, 40 из них располагаются возле станций метро, Московского центрального кольца и железнодорожных платформ. Около четырех мобильных пункта расположили в государственных учреждениях «Мои документы».

Отметим, что обязательным условием вакцинации является наличие при себе паспорта. Кроме этого, в поликлиниках Москвы требуют полис обязательного медицинского страхования.

Узнать место и время работы прививочных пунктов, а также получить другую подробную информацию о вакцинации можно на сайте Департамента здравоохранения Москвы.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Жители юга провели «Спортивные выходные» (далее…)

Post Views: 496

482

17:05 • 9 сентября, 2020

Глюкокортикостероиды в сочетании с тоцилизумабом или без него у пациентов с COVID-19-ассоциированным цитокиновым штормом: результаты исследования CHIC

Глюкокортикостероиды в сочетании с тоцилизумабом или без него у пациентов с COVID-19-ассоциированным цитокиновым штормом: результаты исследования CHIC.

Авторы: Ramiro et al.

Перевод: Наталия Шахгильдян

Резюме

Цель. Исследовать эффективность интенсивного курса глюкокортикостероидов (ГКС) в сочетании с тоцилизумабом, или без него, у пациентов с “цитокиновым штормом”, вызванным COVID-19. Изучить, приводит ли назначение данной терапии к ускорению наступления клинического улучшения, уменьшению смертности и предотвращает ли необходимость проведения механической вентиляции легких по сравнению с поддерживающей терапией в контрольной группе, состоящей из ретроспективно набранных пациентов.

Материалы и методы. В период с 01.04.2020 пациенты с COVID-19-ассоциированным цитокиновым штормом получали метилпреднизолон внутривенно в высоких дозах в течение 5 дней (250 мг в первый день, далее с 2-5 дни по 80 мг). “Цитокиновый шторм” определялся как резкое развитие дыхательной недостаточности, сопровождающееся повышением как минимум двух из трех лабораторных показателей: С-реактивного белка > 100 мг/л; ферритина > 900 мкг/л; д-димера > 1500 мкг/л. При отсутствии значительных улучшений дыхательной функции (на 43%) пациенту также назначался блокатор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) тоцилизумаб (однократное введение в дозе 8 мг/кг), начиная со 2 дня. Пациенты с COVID-19-ассоциированным “цитокиновым штормом”, входящие в контрольную группу, были отобраны ретроспективно из 350 пациентов, поступивших в период 07.08.2020-31.08.2020, в соответствии с полом и возрастом пациентов в группе лечения. В качестве первичного исхода рассматривались выписка пациента из больницы или наличие ≥2 стадий улучшения состояния по шкале ВОЗ, состоящей из 7 стадий и разработанной для исследований с участием пациентов с тяжелым течением пневмонии, вызванной вирусом гриппа.

Результаты. При поступлении у всех пациентов с COVID-19, как в группе лечения (n=86), так и контрольной группе (n=86), наблюдались симптомы “цитокинового шторма” и острая дыхательная недостаточность. Вероятность наступления первичного исхода у пациентов в группе лечения была на 79% выше, чем в группе контроля (ОР: 1. 8; 95% ДИ 1.2 — 2.7) (на 7 дней раньше), смертность была на 65% ниже (ОР: 0.35; 95% ДИ 0.19 — 0.65) и на 71% меньше механической вентиляции легких (ОР: 0.29; 95% ДИ 0.14 — 0.65). Эффекты терапии оставались неизменными при проведении анализа других факторов, влияющих на исход и чувствительности.

Выводы. Применение метилпреднизолона в высоких дозах с последующим добавлением тоцилизумаба при необходимости может ускорить улучшение дыхательной функции, снизить уровень смертности во время госпитализации и вероятность применения механической вентиляции легких у пациентов с COVID-ассоциированным “цитокиновым штормом”.

CROI2021. Долутегравир в сочетании с НИОТ эффективен даже для пациентов с резистентностью

Режим лечения долутегравиром в сочетании с двумя препаратами группы НИОТ обеспечивает эффективное подавление вируса даже у пациентов с резистентностью к НИОТ. Об этом свидетельствуют результаты исследования NADIA, представленного в ходе Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI2021).

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует долутегравир (DTG) с двумя НИОТ в качестве лечения ВИЧ-инфекции второй линии, если схемы на основе ненуклиозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), такие как эфавиренз, рилпивирин не были эффективными.

Однако эффективность данного режима не была достаточно изучена в случаях, когда активность препаратов НИОТ невозможно спрогнозировать из-за лекарственной устойчивости, или при переходе с тенофовира на зидовудин во второй линии.

В ходе исследования ученые сопоставили эффективность долутегравира и дарунавира (DRV), а также тенофовира/ламивудина (TDF/3TC) и зидовудина/ламивудина (ZDV/3TC) в качестве лечения ВИЧ второй линии.

В общей сложности было охвачено 464 участника в Уганде, Кении и Зимбабве в период с июля по декабрь 2019 года. Пациенты были разделены на группы для получения долутегравира или дарунавира, усиленного ритонавиром, в сочетании с TDF/3TC или ZDV/3TC. Анализ вирусной нагрузки и иммунного статуса проводился на 24 и 48 неделе наблюдения.

Из 464 участников 61% составляли женщины, 28% участников имели вирусную нагрузку ≥100 000 копий/мл, а 58,5% имели устойчивость к тенофовиру и 92% — к ламивудину.

На 48 неделе вирусная нагрузка <400 копий/мл была: у 90,2% в группе долутегравира и 91,7% в группе дарунавира, а в подгруппе без прогнозируемой активности НИОТ у 92,4% пациентов из группы долутегравира и 93,7% из группы дарунавира.

При сравнении тенофовира с зидовудином, вирусная нагрузка <400 копий/мл была у 92,3% в группе тенофовира и 89,6% в группе зидовудина.

Заключение

Схема лечения долутегравиром с двумя НИОТ обеспечивает высокоэффективное подавление вируса на 48 неделе даже у пациентов с выраженной резистентностью и при отсутствии прогнозируемой активности назначенных НИОТ. Долутегравир не уступает в эффективности дарунавиру, что соответствует рекомендациям ВОЗ по применению данной схемы в качестве лечения ВИЧ второй линии. А также свидетельствуете о безопасности перехода стабильных пациентов с эфавиренза на схемы с долутегравиром без проведения дополнительных анализов на вирусную нагрузку и резистентность. При этом дарунавир в сочетании с двумя НИОТ может быть надежной альтернативой для долутегравира.

В ходе пресс-конференции ведущий исследователь, профессор Николас Патон подтвердил, что данные исследования могут служить основанием для изменений рекомендаций ВОЗ, касающихся перехода с тенофовира на зидовудин. Ведь как показали результаты, схема TDF/3TC одинаково эффективна как в сочетании с дарунавиром, так и с долутегравиром даже у пациентов с вариантами резистентности K65R/M184V. Более того схема с тенофовиром более привлекательна для пациентов и программ, потому что может быть доступна в комбинированной форме в виде 1 таблетки.

в сочетании с в предложении

SentencesMobile

• Также доступны краски, содержащие акриловую смолу в сочетании с другими смолами.
• Процедуры могут быть дорогими, и некоторые из них используются в сочетании с другими.
• Результат часто используется в сочетании с равномерной предельной теоремой.
• Роль всегда выполняется в сочетании с формальным министерским департаментом.
• Эти два долота используются в сочетании с забивным молотком каменщика.
• Его следует рассматривать в сочетании со многими другими соотношениями.
• В сочетании с добавками цинка витамин А также помогает детям противостоять малярии.
• Только Prudential продает страховое покрытие в сочетании с индивидуальными пенсионными счетами с отсроченным налогом.
• Опасные побочные эффекты при приеме в комбинации с Либертином, Эдвардсоксом или Керритонином.
• Часто местные кортикостероиды используются в послеоперационном периоде в сочетании с местными антибиотиками.
• Трудно увидеть в сочетании с в предложении.
• В исследовании не рассматривались изменения образа жизни в сочетании с метформином.
• Джейми Лангенбруннер и Дэйв Рид снова оказались сильными в комбинации с Вербеком.
• Все чаще используется в сочетании с системами регулируемого подъема клапана.
• При использовании вместе с конвертом программа будет иметь полную защиту.
• Мы используем видеоклипы с новыми кадрами в сочетании с живыми выступлениями.
• Примидон и фенобарбитал назначались в комбинации с фенитоином при диффузных эпилепсиях.
• Первоначально степень образования предлагалась в сочетании с христианским образованием.
• В ветеринарной анестезии ксилазин часто используется в сочетании с кетамином.
• Абакавир всегда следует использовать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.
• Эти клавиши обычно удерживаются вместе с другими клавишами.

• Другие предложения ： 1 2 3

BL-8040, антагонист CXCR4, в комбинации с пембролизумабом и химиотерапией при раке поджелудочной железы: испытание COMBAT

Конкурирующие интересы

Б. Б .: финансирование исследований: NanoView Bioscience; командировочные расходы: Erytech Pharma. T.M .: финансирование исследований: Celgene, Beigene и AstraZeneca; консультации: Celgene, BioLineRx, Eisai, Servier, Incyte, AstraZeneca и Amgen; дорожные расходы: Servier, Merck, Celgene и BioLineRx. B.M.W .: финансирование исследований: Celgene и Eli Lilly; Консультации: Celgene, G1 Therapeutics, BioLineRx и GRAIL. T.G .: финансирование исследований: AstraZeneca и Merck MSD; консультант или консультант: AstraZeneca, Abbvie, Teva, Bayer и Merck MSD; Бюро спикеров: Abbvie и BioLineRx.R.G .: консультант или консультант: Bayer, MSD, Novartis и BOL Pharma; гонорары: BMS, Eli Lilly, Medison, Roche, Novartis, Janssen, Takeda, MSD, Merck и Pfizer; командировочные расходы: GAD medical, Merck, Roche, BMS и Bayer; образовательный грант исследовательскому подразделению: Новартис. J.O.P .: финансирование исследований: Celgene; гонорары: Celgene, Sanofi и Servier; Консультант или консультант: Celgene, Sanofi, Servier и Merck Sereno. R.A.R .: финансирование исследований: Merck and Aadi Bioscience; роль консультанта или консультанта: Advanced Accelerator Applications, Curium и Novartis; бюро докладчиков: Merck, Guardant, AstraZeneca, Genentech, Ipsen и Advanced Accelerator Applications.J.F .: финансирование исследований: Merck; консультант или консультант: Amgen, Ipsen, Eisai, Merck, Roche и Novartis; дорожные расходы: Сервье. A.M .: финансирование исследований: Sanofi и Leo Pharma; консультативные советы: Celgene, AstraZeneca, Roche, Servier, Sanofi, Pfizer, BMS, Leo Pharma, Daiichi Sankyo, Bayer и Halozyme; бюро спикеров: Rovi, Eli Lilly и MSD; дорожные расходы: Celgene, Roche, Merck Serono, Amgen и Sanofi. M.P.-S .: гонорары: Roche and Servier; роль консультанта или консультанта: AstraZeneca; дорожные расходы: Roche, BMS и Incyte.M.C. является сотрудником и акционером Merck and Co., Inc. T.M.L., O.B.-K., S.M. Шоу, Э. и A.V.H. являются сотрудниками BioLineRx. D.D.V.H .: финансирование исследований: Celgene, Merck, FivePrime Therapeutics, Eli Lilly и BioLineRx; Консультант или консультант: FivePrime Therapeutics, Tolero Pharmaceuticals, CanBas, BioLineRx, CytomX, Fujifilm, Geistlich Pharmaceuticals и Ipsen. M.H .: акции и права собственности: Champions Oncology, Pharmacyte Biotech, BioOncotech, Nelum и Eng T Cell; гонорары: Pfizer, Novartis, MSD Oncology, Celgene, BioLineRx, Champions Oncology, Roche, SOBI, Agenus, Erytech Pharma и Pharmacyte Biotech; Консультативная или консультативная роль: Oncomatryx Biopharma S.L., Novartis, Pfizer, Celgene, Merck, Champions Oncology, Pharmacyte Biotech, SOBI, Roche, BioLineRx, Erytech Pharma, Agenus, Bayer, BMS, Nelum и Eng T Cells; финансирование исследований: Berg, Oncomatryx Biopharma S.L., Pfizer, Celgene, Bicycle Therapeutics, BioLineRx и Asana Biosciences; патенты, роялти и другая интеллектуальная собственность: Myriad Genetics. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Каннабидиол является эффективным вспомогательным соединением в сочетании с бацитрацином для уничтожения грамположительных бактерий.

Бактерии и условия роста

Устойчивый штамм Staphylococcus aureus , MRSA USA300 FPR3757 ³⁵ , был основной бактерией, использованной на протяжении всего исследования. MRSA выращивали в среде Brain Heart Infusion (BHI) или Müeller Hinton (MH) на чашке или в жидких культурах при перемешивании при 37 ° C. Дополнительные бактерии Enterococcus faecalis (13-327129), устойчивые к метициллину Staphylococcus epidermidis (933010 3F-16 b4), Listeria monocytogenes EGD, Pseudomonas aeruginosa (PA01), Salmonella typhim Klebsiella pneumoniae (CAS55) и Escherichia coli (UTI89) выращивали либо в средах BHI, MH или Lysogeny Broth (LB) на чашке, либо в жидких культурах при перемешивании при 37 ° C.Поскольку CBD (Sigma Aldrich) растворяли в EtOH, конструировали контроль с использованием того же объема 96% EtOH.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и фракционная ингибирующая концентрация (FIC)

МИК определяли с использованием метода микроразбавления бульона ³⁶ . МИК интерпретировался как самая низкая концентрация, при которой не наблюдалось роста. Вкратце, измерения MIC проводили с использованием среды MH или BHI в 96-луночных планшетах (Nunc A / S или Sarstedt). Общий объем 100 мкл с бактериальным посевным материалом приблизительно 5 × 10 ⁵ КОЕ / мл инкубировали с серией двукратных разведений интересующего соединения или антибиотика для определения МИК и инкубировали при 37 ° C в течение 16–22 часов с волнением.Для определения индекса FIC в лунки 96-луночного планшета добавляли объема каждого соединения или жидкой среды, а затем в лунки добавляли конечный ½ объема с тем же бактериальным посевным материалом. Планшет инкубировали, как указано выше. Определение MIC и FIC проводили с использованием не менее трех биологических повторов. Рост определяли с помощью считывающего устройства Synergy h2 Plate Reader (BioTek). Индекс FIC был рассчитан по следующей формуле:

$$ {FIC} \, {Index} = \ frac {{MI} {{C}} _ ​​{{A}} \, {in} \, {Combination}} {{MI} {{C}} _ ​​{{A}}} + \ frac {{MI} {{C}} _ ​​{{B}} \, {in} \, {Combination}} {{MI} { {C}} _ ​​{{B}}} $$

и может использоваться для определения наличия синергизма между двумя соединениями. MIC _A и MIC _B в комбинации указывают значение MIC для соединения A или B в сочетании с другим соединением (A или B). Индекс FIC был определен следующим образом: FICI ≤ 0,5 показывает синергию, FICI 0,5-4 показывает безразличие, а FICI> 4 показывает антагонизм ³⁷ .

Эксперименты по выращиванию и анализ времени уничтожения

Для экспериментов по выращиванию с микроразбавлением 96-луночный планшет (Nunc Edge) готовили с различными концентрациями представляющих интерес соединений в среде MH.Разбавленные ночные культуры (OD ₆₀₀ нм 0,005) добавляли в каждую лунку. Планшет инкубировали при 37 ° C (без перемешивания) в течение 24 часов. С помощью oCelloScope (BioSense Solutions ApS) плотность бактерий измеряли в течение 24 часов с помощью программного обеспечения UniExplorer. Полученные данные были получены как поглощение с поправкой на фон (BCA), рассчитанное с помощью алгоритма, позволяющего определять кинетику роста бактерий в результате изображений, полученных с помощью камеры oCelloScope ^38,39 . Эксперименты проводились как минимум с тремя биологическими повторностями.

Для эксперимента по выращиванию с макроразбавлением культуру ON разбавляли до OD ₆₀₀ 0,02 в среде BHI в колбе Эрленмейера и помещали в водяную баню при 37 ° C при перемешивании. Рост бактерий определяли путем измерения мутности при OD ₆₀₀ нм.

Анализ времени уничтожения проводили, как описано ранее ⁴⁰ . Вкратце, культуру, выросшую до OD ₆₀₀ 0,2 в BHI, разделяли и обрабатывали CBD или BAC по отдельности или в комбинации.Был включен необработанный контроль. Жизнеспособность контролировали по показаниям OD ₆₀₀ и определениям КОЕ / мл путем нанесения 10-кратных серийных разведений на чашки с агаром MH. Анализ жизнеспособности был проведен дважды с аналогичными результатами.

Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

Культуры были приготовлены для ПЭМ в соответствии с Thorsing et al . ⁴⁰ . Вкратце, USA300 выращивали в среде BHI при 37 ° C с перемешиванием от OD ₆₀₀ 0,02 для начала экспоненциального роста при 0. 2. Культуру разводили в 5 раз средой BHI и разливали по разным колбам. Культуры либо оставляли необработанными, либо обрабатывали 1 мкг / мл CBD и / или 16 мкг / мл BAC или этанолом. Клетки инкубировали при 37 ° C при перемешивании в течение 2 часов 30 минут. Обработанные клетки собирали и осадок дважды промывали PBS с последующей фиксацией в 2% глутаровом альдегиде, разбавленном 0,04 М фосфатным буфером, pH = 7,4. Фиксированные клетки промывали 0,1 М фосфатным буфером, pH = 7,4, осадок ресуспендировали в 15% бычьем сывороточном альбумине и инкубировали при 20 ° C в течение 1 часа 15 минут.Клетки центрифугировали и снова фиксировали ON в 2% глутаровом альдегиде при 4 ° C. Осадки фиксированных клеток разрезали на кусочки и трижды промывали 0,1 М фосфатным буфером pH 7,4 с последующим окрашиванием 1% OsO ₄ в течение 60 минут при 4 ° C. Образцы обезвоживали с использованием этанола возрастающих концентраций (50–99%) при 4 ° C, а затем заливали в epon TAAB-812. Образцы были разрезаны на ультратонкие срезы с помощью ультрамикротома и собраны на никелевой сетке. Срезы окрашивали 3% уранилацетатом в течение 14 минут при 60 ° C с последующей промывкой водой и затем окрашивали цитратом свинца в течение 6 минут при комнатной температуре.Наконец, образцы промывали 20 мМ NaOH и водой, а затем сушили. Срезы анализировали с помощью просвечивающей электронной микроскопии с использованием микроскопа Philips EM 208, оснащенного камерой Quemsa TEM CCD и программным обеспечением iTEM Digital Imaging Platform. Эксперимент проводился с использованием двух биологических повторностей.

Флуоресцентная микроскопия

Клетки выращивали и обрабатывали, как указано для просвечивающей электронной микроскопии. После обработки клетки промывали PBS и инкубировали при комнатной температуре с 5 мкг / мл Bocillin-FL в течение 4 минут с последующей промывкой в ​​PBS.Затем клетки инкубировали с 100 мкг / мл DAPI в течение 4 минут с последующей промывкой PBS. Окрашенные клетки добавляли на предметное стекло, обработанное поли-L-лизином, и визуализировали с использованием флуоресцентного микроскопа Olympus IX83 с длиной волны 405 нм для DAPI и 488 нм для Bocillin-FL. Изображения обрабатывались с помощью ImageJ (NIH).

Анализ автолиза

Анализ автолиза выполняли в соответствии с Campbell et al . ³¹ . Вкратце, ON культура S. aureus USA300 была разведена в BHI до OD ₆₀₀ 0.02 и выращивали до ранней экспоненциальной фазы OD ₆₀₀ 0,2 при 37 ° C при перемешивании. Культуру обрабатывали либо 1 мкг / мл CBD, 16 мкг / мл BAC, комбинацией CBD и BAC, растворителем EtOH, либо оставляли без обработки и инкубировали в течение одного часа при 37 ° C при перемешивании. После инкубации клетки промывали PBS pH 7,2 и осадок ресуспендировали в 50 мМ Tris-HCl с 0,05% Triton X-100 или без него, доводили до OD ₆₀₀ 1,0 и инкубировали при 30 ° C при осторожном перемешивании. Измерения мутности выполняли каждые 30 или 60 минут в течение пяти часов при OD ₆₀₀ .Анализ автолиза проводили в трех биологических повторностях.

Выделение муропептидов и анализ с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.

Муропептиды выделяли согласно Kühner et al . ¹⁸ с небольшими изменениями. Вкратце, ON-культура S. aureus USA300 обрабатывалась и выращивалась, как указано выше для ТЕА. После 2,5 часов обработки клетки собирали при 10,000 × G, осадок ресуспендировали в 0,1 М трис / HCl, содержащем 0,25% SDS, и нагревали до 100 ° C в течение 30 минут.Для удаления SDS образцы промывали не менее 15 раз в стерильном ddH ₂ O, и отсутствие остаточного SDS было подтверждено согласно Heyashi, 1975 ⁴¹ . Образцы обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут в ультразвуковой ванне с последующей обработкой ДНКазой и РНКазой с использованием ДНКазы I (15 мкг / мл) и РНКазы A (60 мкг / мл) и инкубировали при 37 ° C в течение 1 часа с последующим расщеплением трипсином (50 мкг / мл). мкг / мл) в течение 1 часа при 37 ° C. Ферменты инактивировали при 100 ° C в течение 3 минут. Для удаления тейхоевой кислоты образцы инкубировали с 1 М HCl при 37 ° C в течение 4 часов при перемешивании. Образцы промывали до pH 5–6 и ресуспендировали в буфере для разложения. Стенки клеток переваривали мутанолизином (5000 Ед / мл) (Sigma) при 37 ° C при перемешивании в течение 17 часов. Затем образцы центрифугировали, супернатант переносили в свежую пробирку с последующим добавлением 50 мкл восстанавливающего раствора, содержащего 10 мг / мл NaBH ₄ , и оставляли при комнатной температуре на 20 минут с открытыми крышками для восстановления MurNac. Реакцию останавливали, используя 15 мкл 85% фосфорной кислоты.

Разделение образцов проводили при скорости потока 250 мкл / мин с использованием Agilent 1260 Infinity RP-HPLC (Agilent Technologies) и Xselect Peptide CSH C18, 130 A, 3.Колонка 5 мкм, 2,1 мм × 150 мм (Waters) нагревается до 52 ° C. Пептиды элюировали градиентом растворителя B (0,06% трифторуксусной кислоты (TFA) / 35% метанола) и растворителя A (0,06% TFA), как описано ¹⁸ . Выделение муропептида и последующее разделение проводили в трех биологических повторностях.

Сшивка была рассчитана, как описано в ⁴⁰ :

$$ {Cross} {\ mbox {-}} {Linking} \, \% = 0.5 \, {x} \, {dimer} \, (\%) +0.67 \, {x} \, {trimer} (\%) +0.9 \, {x} \, {oligmer} \, (\%) $$

Мембранный потенциал

Бактериальный мембранный потенциал был проанализирован с помощью набора BacLight Bacterial Membrane Potential Kit (ThermoFisher), и эксперимент был проведен в соответствии с рекомендациями производителя.Вкратце, ON культуры USA300 разбавляли до OD ₆₀₀ 0,02 и выращивали до 0,3 в среде BHI при 37 ° C с перемешиванием. Культуру разводили 1: 100 в PBS и разделяли на отдельные пробирки. Образцы, содержащие этаноловый контроль, либо оставляли необработанными, либо обрабатывали либо 5 мкМ CCCP (деполяризованный контроль), либо 0,1 или 0,2 мкг / мл CBD и / или 16 мкг / мл BAC, и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут. После инкубации добавляли краситель diOC ₂ (3) до конечной концентрации 0.03 мМ в каждом образце, за исключением неокрашенного контроля, и оставляли для окрашивания не менее 15 минут при комнатной температуре в защищенном от света месте. Образцы анализировали с помощью проточного цитометра BD FACSAria II и программного обеспечения FACSDiva Version 6.1.2. Для каждого образца было проанализировано 10 ⁴ событий с использованием лазера, излучающего на длине волны 488 нм, и флуоресценция была собрана в красном и зеленом каналах. Эксперимент проводили в трех биологических повторностях.

Выделение общей клеточной РНК, обработка ДНКазой и синтез кДНК

Культуры S.aureus USA300 получали, разбавляли и обрабатывали, как описано для ПЭМ. После 2,5 часов обработки образцы собирали для очистки РНК. РНК очищали горячей кислотно-фенольной процедурой ⁴² с использованием шариков FastPrep и FastPrep и обрабатывали 0,2 единиц ДНКазы I (NEB) в течение 15 минут при 37 ° C с последующей тепловой инактивацией. кДНК синтезировали с использованием набора для обратной транскриптазы кДНК высокой емкости (ThermoFisher Scientific) и выполняли в соответствии с рекомендациями производителя.Вкратце, синтез кДНК проводили при 25 ° C в течение 10 минут, затем при 37 ° C в течение 45 минут и, наконец, фермент инактивировали при 85 ° C в течение 5 минут. Также были созданы контроль без шаблона (NTC) и без обратной транскриптазы (NRT). Эксперимент проводился с использованием четырех биологических повторов.

Количественная полимеразная цепная реакция

КПЦР с обратной транскриптазой выполняли с использованием прибора Roche LightCycler 480. Для каждой реакции, 5 мкл RealQ Plus Master Mix Green 2 × (Ampliqon), 0.Использовали 75 мкл 10 мкМ праймеров (дополнительная таблица S1), 1 мкл стерильного ddH ₂ O и 2,5 мкл образца. Каждая реакция производилась в технических дубликатах. Предварительная инкубация была установлена ​​при 95 ° C в течение 15 минут, цикл амплификации был установлен при 95 ° C в течение 15 секунд, затем 60 ° C в течение 45 секунд и затем 72 ° C в течение 45 секунд в течение 45 циклов. Кривая плавления была построена в конце процедуры путем нагревания до 95 ° C в течение 5 секунд, 60 ° C в течение 20 секунд, а затем непрерывно до 97 ° C. Данные были получены с помощью программного обеспечения LightCycler 480 версии 1. 5.1.62. Данные были нормализованы с использованием gyrB в качестве контрольного гена.

Статистический анализ

Р-значения рассчитывали с помощью однофакторного дисперсионного анализа с помощью теста множественного сравнения Бонферрони для количественной ПЦР и данных мембранного потенциала. Для анализа автолиза использовали двухфакторный дисперсионный анализ с множественным сравнительным тестом Бонферрони. Значимость определялась на основе значений P, отображенных на рисунках. нс (не значимо) — P-значения выше 0,05. * — P-значения меньше или равны 0,05. ** — P-значения меньше или равны 0.01. *** — P-значения ниже или равны 0,001.

Ванкомицин в сочетании с другими антибиотиками для лечения серьезных метициллин-резистентных инфекций Staphylococcus aureus | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Ванкомицин часто сочетается со вторым антибиотиком, чаще всего рифампицином или гентамицином, для лечения серьезных метициллин-резистентных инфекций Staphylococcus aureus . Однако опубликованные данные экспериментов по оценке этих и других комбинаций на основе ванкомицина как in vitro, так и на моделях инфекции на животных, часто дают противоречивые результаты.Что еще более важно, данные рандомизированных клинических испытаний, подтверждающие их использование, отсутствуют, а некоторые схемы, как известно, обладают потенциальной токсичностью. Клиницисты должны тщательно пересмотреть использование комбинированной терапии на основе ванкомицина для лечения инфекции, вызванной устойчивостью к метициллину S. aureus .

Ванкомицин часто сочетается с другими антибиотиками для лечения серьезной инфекции, вызванной Staphylococcus aureus , практика, которая возникла в основном в ответ на признание важных недостатков этого гликопептидного антибиотика.Эти недостатки включают плохое проникновение в ткани и внутри клетки, отсутствие активности против организмов, растущих в биопленке, медленное бактерицидное действие, отсутствие влияния на продукцию токсинов и отсутствие активности против некоторых изолятов S. aureus , включая гетерорезистентный и промежуточный с ванкомицином S A. aureus (VISA) [1, 2]. Однако практика комбинированной антистафилококковой терапии заслуживает внимательного изучения.

Теоретические основы комбинированной терапии ванкомицином для

S.aureus Инфекция

Теоретические причины использования антибиотиков в комбинации с ванкомицином для лечения серьезной метициллин-резистентной инфекции S. aureus (MRSA) включают следующее: с минимальной ингибирующей концентрацией (МПК) на уровне или приближающемся к пределу чувствительности

Для предотвращения появления пониженной чувствительности к ванкомицину

Для достижения бактерицидного синергизма

Для обеспечения активности против организмов в стационарной фазе и организмов, растущих в биопленке

К проникает в клетки и ткани, не достигаемые ванкомицином

Для подавления выработки токсина

Эти теоретические причины подробно анализируются ниже.

Расширение спектра антистафилококковой активности. Терапия ванкомицином часто начинается у пациентов с подозрением на стафилококковую бактериемию для обеспечения антибактериальной активности против метициллин-чувствительного S. aureus (MSSA) и MRSA. Однако данные указывают на то, что монотерапия ванкомицином уступает терапии β-лактамом при лечении инфекции кровотока MSSA и эндокардита [3-5]. Более того, стратегия перехода с ванкомицина на β-лактам при выявлении чувствительности к метициллину, по-видимому, не позволяет преодолеть этот дефицит [5].Эти наблюдения предполагают, что возможно лучший подход к начальному эмпирическому лечению пациентов с сепсисом, который, как известно или сильно подозревается, вызван S. aureus , — это введение ванкомицина вместе с цефалоспорином или, предпочтительно, полусинтетическим пенициллином с последующим лечением. прекращение приема гликопептида или β-лактама, когда становятся доступными данные о чувствительности.

Инфекции, вызванные штаммами MRSA с повышенными МПК ванкомицина в пределах диапазона, считающегося чувствительным (например, 2.0 мкг / мл) и штаммы, проявляющие гетерорезистентность, по-видимому, являются факторами риска неэффективности терапии ванкомицином [6-8]. Совместное введение других антибиотиков с активностью MRSA потенциально могло бы обеспечить более широкий охват с включением этих более устойчивых штаммов. Однако эта стратегия может быть проиграна, если второй агент имеет низкий порог развития устойчивости, как в случае с рифампицином [9].

Повышение антибактериальной активности. Ванкомицин обладает инокулятивным эффектом [10] и малоактивен против организмов в стационарной фазе роста [11], а также против организмов, растущих в биопленке [12].Слабая бактерицидная активность (толерантность) ванкомицина в отношении некоторых MRSA связана со снижением терапевтической эффективности [13]. Совместное введение некоторых антибиотиков может помочь преодолеть некоторые из этих недостатков, например, за счет более благоприятной активности против колоний биопленок [12].

Предотвращение появления штаммов с пониженной чувствительностью к ванкомицину. Продолжительное воздействие ванкомицина как in vitro, так и in vivo может привести к появлению пониженной чувствительности к этому гликопептидному антибиотику [14-16].Добавление второго антибиотика, который обладает быстрым бактерицидным действием и имеет высокий порог развития устойчивости, может сузить окно отбора мутантов [17] и может предотвратить появление пониженной чувствительности к ванкомицину.

Улучшение проникновения в ткани и внутри клетки. Проникновение ванкомицина в ряд отделов, включая легкие [18, 19], подкожную ткань [20], кортикальную кость [21] и спинномозговую жидкость [22], ограничено, так же как и его внутриклеточная активность [23].Совместное введение препаратов с более благоприятными проникающими характеристиками, таких как рифампицин [23], может иметь потенциал для преодоления этих недостатков.

Снижение выработки стафилококкового токсина. Сообщается, что производство по крайней мере некоторых токсинов увеличивается с помощью β-лактамных антибиотиков и снижается клиндамицином и линезолидом, тогда как ванкомицин не оказывает значительного эффекта [24, 25]. Эти результаты привели к предположению, что антибиотик, ингибирующий токсины, должен быть добавлен к ванкомицину для лечения отдельных инфекций.

Эмпирическая основа для некоторых комбинированных терапий ванкомицином для

инфекции S. aureus

Ванкомицин плюс рифампицин. Рифампицин обладает рядом характеристик, которые делают его потенциально эффективным при использовании в комбинации с ванкомицином, включая его сильную бактерицидную активность [26], умеренную активность против нерастущих клеток [27] и способность проникать в клетки [28, 29] и различные ткани и компартменты, такие как кость [30] и спинномозговая жидкость [31].Сообщается, что рифампицин усиливает активность ванкомицина против S. aureus в биопленке [12, 32] и против S. aureus , которые были поглощены полиморфно-ядерными лейкоцитами [23]. Кроме того, субингибирующие концентрации рифампина подавляют продукцию PVL S. aureus [24].

Оценка антистафилококковой активности комбинации рифампицина и ванкомицина in vitro зависит от методологии [33-35]. Отдельные исследования пришли к выводу, что как синергизм [26], так и антагонизм [36] представляют их доминирующее взаимодействие против S.aureus , но недавний обширный обзор опубликованных исследований пришел к выводу, что исследования in vitro чаще всего демонстрировали безразличие [34]. Однако в ряде исследований было обнаружено, что ванкомицин и рифампицин обладают синергическим действием против роста MRSA в биопленке [37].

Эффект методологии иллюстрируется открытием того факта, что комбинация ванкомицина и рифампицина более эффективна, чем любой агент по отдельности при лечении экспериментального эндокардита на кроличьей модели инфекции MRSA, вызванной штаммом, антагонизм для которого был продемонстрирован шахматной доской, тогда как синергизм наблюдали с помощью анализа time-kill [34]. В модели эндокардита на кроликах добавление рифампицина не привело к значительному снижению бактериальной нагрузки в сердечных клапанах, но значительно снизило плотность бактерий в некоторых органах [38]. Другим исследователям также не удалось выявить пользу от добавления рифампицина к ванкомицину при лечении экспериментального эндокардита MRSA [39]. В экспериментальной модели остеомиелита, вызванного MRSA, рифампицин по отдельности был столь же эффективен, как и комбинация рифампицина и ванкомицина, и эта комбинация не могла надежно предотвратить появление устойчивости к рифампицину [40], наблюдение, которое можно было предсказать по результатам in vitro. [41].Однако устойчивость к рифампину может быть не так уж плоха, потому что связанные мутации rpoB вызывают снижение приспособленности S. aureus [42]. В недавнем обзоре сделан вывод о том, что эксперименты на животных моделях показали, что добавление рифампицина к ванкомицину при лечении эндокардита или менингита не имеет никакого эффекта, тогда как возможная польза при остеомиелите и очевидная польза при абсцессах [35].

В отличие от большого количества доклинических исследований, существует только одно опубликованное рандомизированное клиническое исследование, изучающее эффективность комбинации ванкомицина и рифампицина.В этом исследовании 42 пациента с эндокардитом MRSA с нативным клапаном (правосторонним у 34) лечились ванкомицином и были рандомизированы для получения рифампицина или отсутствия дополнительных антибиотиков [43]. Хотя не было различий в клинических исходах между двумя группами лечения, добавление рифампицина было связано с продлением бактериемии на 2 дня: средняя продолжительность бактериемии составляла 7 дней (диапазон от 3 до 8 дней) среди тех, кто получал только ванкомицин. и составлял 9 дней (диапазон от 3 до 10 дней) среди тех, кто получал комбинацию.Следует отметить, однако, что последующее наблюдение было неполным за 21 пациентом, отказавшимся от плановой флеботомии или скрывшимся от правосудия, поэтому окончательный анализ результатов был основан только на оставшемся 21 пациенте.

Использование рифампицина также может иметь побочные эффекты. В недавнем ретроспективном когортном исследовании было проанализировано 84 пациента с эндокардитом, вызванным нативным клапаном S. aureus (78,6% из которых были вызваны MRSA), половина из которых получала рифампицин в дополнение к активному агенту клеточной стенки (ванкомицин в 83.3%) [44]. Хотя введение рифампицина было связано с более длительной бактериемией и другими неблагоприятными исходами, смешивающие факторы не позволили сделать вывод об эффективности. Введение рифампицина было связано с фармакокинетическими взаимодействиями между лекарственными средствами у 22 (52%) из 24 пациентов и с гепатотоксичностью у 9 (21%), тогда как только у 1 пациента (2%; P <0,014), получавшего только ванкомицин, развилась гепатотоксичность. Тем не менее, все пациенты с гепатотоксичностью ранее имели хроническую вирусную инфекцию гепатита С.Устойчивость к рифампицину возникла у 9 (21%) реципиентов этого препарата, причем все случаи наблюдались у пациентов, у которых еще была бактериемия на момент добавления рифампицина, среди которых она возникла у 56%.

Таким образом, хотя рифампицин имеет ряд теоретически полезных характеристик в качестве сопутствующего агента ванкомицину, эмпирические результаты, полученные в лаборатории, часто противоречивы, и нет результатов клинических испытаний, подтверждающих использование совместного введения рифампицина.

Ванкомицин плюс гентамицин. Ряд исследований продемонстрировали синергизм in vitro между гентамицином и ванкомицином против многих изолятов MRSA [45], хотя этот феномен не был обнаружен ни с одним из 3 штаммов VISA в фармакодинамической модели in vitro [46]. Гентамицин усиливал бактерицидную активность ванкомицина против MRSA в модели инфицированных фибриновых тромбоцитов in vitro [47]. Используя фармакодинамическую модель in vitro с имитацией эндокардиальной вегетации, Tsuji и Rybak [48] нашли доказательства того, что однократная доза гентамицина 5 мг / кг усиливала раннее уничтожение MRSA ванкомицином и приводила к 99.9% убийств за 32 ч. Подобные результаты, а также доказательства того, что комбинации гентамицина и β-лактама сокращают продолжительность бактериемии на животных моделях эндокардита MSSA и у пациентов с правосторонним эндокардитом, вызванным MSSA (хотя и ценой нефротоксичности) [49 ], внесли свой вклад в использование комбинации ванкомицина и гентамицина многими врачами.

Нет опубликованных рандомизированных клинических испытаний, сравнивающих комбинацию ванкомицина отдельно с ванкомицином плюс аминогликозид у пациентов с серьезными инфекциями MRSA.Однако комбинация ванкомицина и гентамицина (вводимая в течение первых 4 дней терапии) численно уступала одному даптомицину при лечении бактериемии MRSA и эндокардита в рандомизированном исследовании, хотя статистическая значимость не была достигнута [50]. К сожалению, даже низкая доза гентамицина (1 мг / кг каждые 8 ​​ч) и короткая продолжительность в этом исследовании были связаны со значительной нефротоксичностью [51, 52]. Нетилмицин может быть менее нефротоксичным, чем гентамицин, но добавление первого к терапии ванкомицином на кроличьей модели эндокардита MRSA не дало никаких преимуществ [39].

Из вышеизложенного можно сделать вывод, что введение гентамицина с ванкомицином для лечения инфекции MRSA связано с потенциальной токсичностью в отсутствие доказательств клинической пользы, что затрудняет обоснование его использования [53].

Ванкомицин плюс рифампицин и гентамицин. Текущие рекомендации по лечению эндокардита протезного клапана (ПВЭ), вызванного MRSA, рекомендуют использовать комбинацию из трех препаратов: ванкомицин, рифампин и гентамицин, с аминогликозидом, вводимым только в течение первых 2 недель терапии [54].Напротив, в руководстве не рекомендуется добавлять рифампицин к ванкомицину для лечения эндокардита нативного клапана, вызванного MRSA. Рекомендация для комбинации из трех препаратов для лечения ПВЭ MRSA, по-видимому, является экстраполяцией рекомендации по лечению ПВЭ, вызванной S. epidermidis [54], которая, по-видимому, в основном основана на ретроспективном анализе всего 26 пациентов, получавших различные схемы с сопутствующей хирургической терапией или без нее (таблица 1) [55].В этом исследовании 19 из 26 пациентов получали комбинированную медикаментозную и хирургическую терапию, оставив только 7 пациентов, которым можно было оценить антибактериальную терапию, и только 1 из них получил монотерапию ванкомицином. Все 3 пациента, получавшие ванкомицин плюс рифампицин, были излечены, как и все 3 пациента, получавшие все 3 антибиотика, в то время как единственный реципиент только ванкомицин испытал неэффективность терапии.

Таблица 1

Ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с эндокардитом с протезным клапаном, вызванным инфекцией Staphylococcus epidermidis

Таблица 1

Ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с эндокардитом с протезным клапаном, вызванным инфекцией, вызванной стафилококком ,

Недавняя публикация проанализировала 86 взрослых с ПВЭ, вызванными коагулазонегативными стафилококками (две трети метициллин-резистентных), большинство из которых лечились ванкомицином вместе с рифампицином и / или гентамицином [56].Смертность в стационаре существенно не различалась между группами: 27% среди тех, кто получал только ванкомицин (n = 15), 33% среди тех, кто получал ванкомицин плюс рифампин (n = 12), 20% среди тех, кто получал ванкомицин плюс гентамицин. (n = 16) и 19% среди тех, кто получал все 3 антибиотика (n = 16).

Таким образом, доказательства в пользу рекомендации трехкомпонентной терапии ПВЭ, вызванной MRSA, которая несет с собой потенциал повышенного риска побочных реакций, в лучшем случае неубедительны.

Ванкомицин плюс β-лактам. Хотя эта комбинация не используется для окончательной терапии, ванкомицин часто вводят вместе с антистафилококковым β-лактамным антибиотиком на начальной эмпирической фазе (когда чувствительность возбудителя к метициллину остается неопределенной), не беспокоясь об их потенциальном взаимодействии. Однако благоприятные антистафилококковые взаимодействия между этими двумя антибиотиками часто выявлялись in vitro. Таким образом, цефепим и ванкомицин часто действуют синергично in vitro как против MSSA, так и против MRSA [57], а цефазолин и имипенем часто обладают синергическим действием с ванкомицином in vitro против MRSA [58], как и цефпиром и ванкомицин [59].Карбапенемы, дорипенем, панипенем, меропенем и имипенем были синергичными с ванкомицином по методу шахматной доски против 92% из 27 штаммов MRSA [60]. Синергизм наблюдали для 46% из 50 изолятов MRSA методом шахматной доски и для 5 из 5 анализом time-kill с комбинацией ванкомицина и цефотаксима, тогда как антагонизм не обнаружен [61]. Цефтобипрол, который сам по себе обладает активностью против MRSA, обладал синергическим действием с ванкомицином против устойчивого к ванкомицину штамма MRSA, заметно снижая МПК ванкомицина [62].В исследовании in vivo добавление нафциллина к ванкомицину было значительно более эффективным, чем каждый агент по отдельности при экспериментальном эндокардите из-за устойчивого к ванкомицину штамма S. aureus , несущего генный комплекс vanA [63].

Взаимодействие также может действовать в обратном направлении, потому что снижение чувствительности к ванкомицину, достигаемое последовательным пассацией MRSA в присутствии гликопептидного антибиотика, связано с повышенной чувствительностью к метициллину [64].В соответствии с этими наблюдениями, комбинация β-лактамного антибиотика и ванкомицина, как сообщается, обладает синергическим действием против MRSA с пониженной чувствительностью к ванкомицину [65]. MRSA с пониженной чувствительностью к ванкомицину изменил пенициллин-связывающие белки, включая подавление PBP2a, что потенциально может объяснить повышенную чувствительность к β-лактамным антибиотикам [66]; Сообщалось также о потере гена mecA [67]. Однако синергизм не может быть продемонстрирован in vivo на мышиной модели инфекции [68].

Хотя все эти экспериментальные исследования сообщают о полезном взаимодействии ванкомицина и β-лактамов, также сообщалось, что воздействие β-лактама вызывает снижение чувствительности некоторых штаммов MRSA к ванкомицину [69]. Кроме того, хотя ванкомицин не влияет на продукцию стафилококкового токсина [24], субингибирующие концентрации β-лактамов увеличивают их продукцию [24, 25] и, как следствие, в некоторых случаях могут оказывать пагубное влияние на терапию.

В целом, эти результаты предполагают, что, помимо того, что, возможно, предпочтительнее для начальной эмпирической терапии до получения результатов о чувствительности к метициллину, комбинация ванкомицина с β-лактамным антибиотиком может обеспечить преимущество в окончательной терапии серьезной инфекции MRSA. Однако из-за отсутствия клинических испытаний, подтверждающих эти результаты, комбинация не может быть рекомендована для этой цели.

Ванкомицин плюс клиндамицин, линезолид или хинупристин-далфопристин. Способность клиндамицина и линезолида в субингибирующих концентрациях уменьшать продукцию некоторых токсинов S. aureus [24, 25] привела к их использованию в комбинации с ванкомицином. Однако сообщается, что клиндамицин часто противодействует антистафилкокковой активности ванкомицина [70, 71].Хотя линезолид и ванкомицин, как сообщается, безразличны при исследовании методом шахматной доски [70], методом time-kill было обнаружено, что добавление линезолида снижает скорость уничтожения MRSA ванкомицином в 100–1000 раз [72]. . Антагонизм между этими двумя антибиотиками был также обнаружен другой группой исследователей с помощью анализа time-kill [73, 74].

Наблюдаемое in vitro взаимодействие между quinupristin-dalfopristin (QD) и ванкомицином варьировалось от частого антагонизма до частого синергизма [75]. Сообщалось, что QD снижает бактерицидную активность ванкомицина против макролид-линкозамид-стрептограмин B (MLS B) -резистентного S. aureus [76], но, в отличие от этого, усиливает бактерицидную активность ванкомицина в исследованиях time-kill и на кроличьей модели эндокардита, независимо от наличия или отсутствия конститутивной резистентности к MLS B [77]. Открытое нерандомизированное проспективное исследование показало, что пациенты, получавшие комбинацию ванкомицина и хинупристин-далфопристин, которые были выбраны из-за персистирующей инфекции, испытали более быстрое выведение MRSA, чем те, кто продолжал получать только ванкомицин [78].Однако исследование доступно только в абстрактной форме, и отсутствие адекватной общественной информации не позволяет с уверенностью делать из него выводы.

Прочие антибиотики, биологические и физические агенты. Синергизм in vitro с ванкомицином против S. aureus был обнаружен с левофлоксацином [59] и моксифлоксацином [79]. Убийство штаммов MRSA и VISA ванкомицином было умеренно снижено добавлением тигециклина [80], но, напротив, этот глицилглицин усиливал активность ванкомицина против S.aureus в биопленке [12]. Другие агенты, которые, как сообщалось, улучшают активность ванкомицина против S. aureus , растущего в биопленке, включают кларитромицин [81] и фузидиевую кислоту [32], при этом комбинация из трех препаратов ванкомицина, рифампицина и фузидиевой кислоты входит в число наиболее эффективных агентов. наиболее эффективен в обширном исследовании [32]. Совместное воздействие триметоприм-сульфаметоксазола усиливает бактерицидную активность ванкомицина против S. aureus , которые были поглощены полиморфно-ядерными лейкоцитами [23].Клинические данные об использовании этих разных агентов в комбинации с ванкомицином практически отсутствуют, за исключением отдельных случаев, таких как успешная терапия спасения комбинацией даптомицина, ванкомицина и рифампицина у 2 пациентов с рецидивирующими костно-суставными инфекциями, которые перенесли неэффективность предшествующей терапии либо одним даптомицином, либо комбинацией ванкомицина и рифампицина [82].

Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не улучшило выживаемость мышей с экспериментальным MRSA-сепсисом, получавших ванкомицин [83], но другие биологические препараты выглядят многообещающими.Антистафилококковая активность лизостафина эндопептидазы дополняет активность ванкомицина [84], и наблюдалось благоприятное взаимодействие при уничтожении MRSA, растущего в биопленке [85]. Комбинация этих двух агентов была немного более эффективной, чем любой агент по отдельности на мышиной модели MRSA-инфекции [86], а лизостафин усиливал активность ванкомицина на кроличьей модели MRSA-эндокардита [87]. Каждый из α-спиральных пептидов церкопин А и магаинин II был синергетическим с ванкомицином in vitro по отношению к штамму VISA и значительно улучшал выживаемость по сравнению с выживаемостью, полученной с каждым из трех введенных отдельно, на мышиной модели сепсиса VISA [88].Терапия комбинацией кателицидинового пептида BMP-28 и ванкомицина превосходила таковую с любой из них по отдельности на модели инфекции стента мочеточника MRSA на крысах [89]. Клонированный лизин, кодируемый бактериофагом ΦMRII S. aureus , имел синергетический эффект с ванкомицином против VISA in vitro [90]. Также было исследовано взаимодействие между ванкомицином и антителом. Тефибазумаб, моноклональное антитело, распознающее фактор слипания А на поверхности S. aureus , усиливало активность ванкомицина в экспериментальной модели эндокардита [91].Aurograb ( Neu Tec Pharma), фрагмент человеческого рекомбинантного одноцепочечного антитела (scFv), который связывается с GrfA, переносчиком ABC на поверхности S. aureus , является синергическим с ванкомицином [92]. Наконец, воздействие электрического тока (2000 мкА) значительно усиливало активность ванкомицина против MRSA, растущего в биопленке [93].

Заключение

В недавнем опросе клиницистов-инфекционистов спросили, как они будут вести себя с пациентом, у которого, по-видимому, неэффективность терапии ванкомицином по поводу бактериемического заболевания, вызванного MRSA, с МПК ванкомицина 2 мкг / мл [94].В ответ 72% указали, что они продолжат прием ванкомицина, но добавят второй антибиотик, чаще всего рифампицин или гентамицин. Однако имеющиеся данные, рассмотренные здесь, не подтверждают этот подход и не поддерживают использование таких комбинаций для начального окончательного лечения инфекции MRSA. Оптимальная терапия серьезной инфекции MRSA не определена и останется таковой в отсутствие рандомизированных клинических испытаний.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. S.D. консультировал и / или работал в бюро докладчиков и / или консультативном совете компаний Merck, Pfizer, Wyeth, Cubist, Schering, Targanta, Johnson & Johnson, Theravance и Cepheid.

Список литературы

1.

Контрапункт: ванкомицин и Staphylococcus aureus — антибиотик устаревает

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(стр.

1543

—

8

) 2.

Ванкомицин: играет ли он роль антистафилококкового агента?

,

Expert Rev Anti Infect Ther

,

2007

, vol.

5

(стр.

393

—

401

) 3« и др.

Результат лечения ванкомицином у пациентов с метициллин-чувствительными Staphylococcus aureus бактериемия

,

Противомикробные препараты Chemother

,

2008

, vol.

52

(стр.

192

—

7

) 4« и др.

Использование ванкомицина или цефалоспоринов первого поколения для лечения зависимых от гемодиализа пациентов с метициллин-чувствительными Staphylococcus aureus бактериемия

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(стр.

190

—

6

) 5,,,.

Влияние выбора эмпирической терапии на исходы у потребителей инъекционных наркотиков с инфекционным эндокардитом, вызванным метициллин-чувствительным Staphylococcus aureus

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, vol.

51

(стр.

3731

—

3

) 6« и др.

Связь между МПК ванкомицина и неэффективностью у пациентов с метициллин-резистентной бактериемией Staphylococcus aureus , получавших ванкомицин

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2008

, vol.

52

(стр.

3315

—

20

) 7,,,,,.

Клинические особенности гетерорезистентной бактериемии промежуточного звена к ваномицину Staphylococcus aureus по сравнению с бактериемией метициллин-резистентной S. aureus

,

J Infect Dis

,

2009

, vol.

199

(стр.

619

—

24

) 8.

Гетерорезистентность к ванкомицину и устойчивость к метициллину Staphylococcus aureus

,

J Infect Dis

,

2009

, vol.

199

(стр.

605

—

9

) 9,,.

Частоты мутаций устойчивости к фузидовой кислоте и рифампицину у Staphylococcus aureus

,

J Antimicrob Chemother

,

2001

, vol.

47

(стр.

647

—

50

) 10,.

Влияние высокого инокулята Staphylococcus aureus на активность нафциллина, ванкомицина, линезолида и даптомицина, отдельно и в комбинации с гентамицином, в фармакодинамической модели in vitro

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2004

.

48

(стр.

4665

—

72

) 11,,,.

Фармакодинамические эффекты концентрации, pH и фазы роста in vitro на бактерицидную активность даптомицина и ванкомицина в сыворотке

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1992

, vol.

36

(стр.

2709

—

14

) 12,.

Влияние биопленки на активность in vitro ванкомицина отдельно и в комбинации с тигециклином и рифампицином против Staphyloccoccus aureus

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

63

(стр.

485

—

8

) 13« и др.

Связь МИК и бактерицидной активности с эффективностью ванкомицина для лечения метициллин-резистентной Staphylococcus aureus бактериемии

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(стр.

2398

—

40

) 14« и др.

Снижение чувствительности к ванкомицину и даптомицину при длительной бактериемии с метициллин-устойчивым Staphylococcus aureus

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2008

, vol.

60

(стр.

437

—

40

) 15,,.

Развитие пониженной чувствительности к даптомицину и ванкомицину у штамма Staphylococcus aureus при длительной терапии

,

J Antimicrob Chemother

,

2006

, vol.

58

(стр.

481

—

3

) 16« и др.

Отслеживание in vivo эволюции множественной лекарственной устойчивости у Staphylococcus aureus с помощью полногеномного секвенирования

,

Proc Natl Acad Sci U S. A

,

2007

, vol.

104

(стр.

9451

—

6

) 17« и др.

Проверка гипотезы окна отбора мутантов с использованием Staphylococcus aureus , подвергнутого воздействию даптомицина и ванкомицина, в динамической модели in vitro

,

J Antimicrob Chemother

,

2006

, vol.

58

(стр.

1185

—

92

) 18« и др.

Анализ поступления ванкомицина в слизистую оболочку легких при бронхоальвеолярном лаваже у тяжелобольных

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2002

, vol.

46

(стр.

1475

—

80

) 19,,,.

Фармакодинамика ванкомицина и других противомикробных препаратов у пациентов с Staphylococcus aureus инфекциями нижних дыхательных путей

,

Clin Pharma co kinet

,

2004

, vol.

43

(стр.

925

—

42

) 20« и др.

Нарушение проникновения ванкомицина в целевые участки у пациентов с диабетом после кардиохирургических операций

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2006

, vol.

50

(стр.

1372

—

5

) 21« и др.

Проникновение гликопептида в костную ткань у пациентов с септическим псевдоартрозом большеберцовой кости

,

Clin Pharmacokinet

,

2008

, vol.

47

(стр.

793

—

805

) 22« и др.

Распределение ванкомицина и проникновение в желудочковую жидкость центральной нервной системы после внутривенной терапии у пациентов с цереброспинальными устройствами

,

Pediatr Neurosurg

,

2007

, vol.

43

(стр.

449

—

53

) 23.

Бактерицидные эффекты агентов против MRSA с рифампицином и сульфаметоксазол-триметопримом против внутриклеточного фагоцитированного MRSA

,

J Infect Chemother

,

2007

, vol.

13

(стр.

141

—

6

) 24« и др.

Влияние антибиотиков по отдельности и в комбинации на продукцию лейкоцидина Пантон-Валентайн эталонным штаммом Staphylococcus aureus

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(стр.

384

—

8

) 25« и др.

Влияние антибиотиков на экспрессию генов экзотоксинов, связанных с вирулентностью, в метициллин-чувствительных и метициллин-устойчивых Staphylococcus aureus

,

J Infect Dis

,

2007

, vol.

195

(стр.

202

—

11

) 26,,.

Активность рифампицина в чистом виде и в комбинации с нафциллином и ванкомицином против патогенных штаммов Staphylococcus aureus

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1978

, vol.

13

(стр.

759

—

61

) 27« и др.

Активность ципрофлоксацина и рифампицина по отдельности и в комбинации с ципрофлоксацином и рифампицином in vitro против растущих и нерастущих штаммов метициллин-чувствительных и метициллин-устойчивых Staphylococcus aureus

,

Antimicrob Agents Chemother

,

1997

, vol.

41

(стр.

1293

—

7

) 28,.

Проникновение антибиотиков и бактерицидная активность внутри эндотелиальных клеток

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1994

, vol.

38

(стр.

1059

—

64

) 29,.

Проникновение антимикробного препарата в полиморфно-ядерные лейкоциты и альвеолярные макрофаги

,

Semin Respir Infect

,

1991

, vol.

6

(стр.

112

—

21

) 30,,.

Измерение концентрации трех противотуберкулезных препаратов в очаге туберкулеза позвоночника

,

Eur Spine J

,

2008

, vol.

17

(стр.

1482

—

7

) 31.

Фармакокинетика противотуберкулезных препаратов в спинномозговой жидкости

,

Clin Pharmacokinet

,

1985

, vol.

10

(стр.

532

—

4

) 32« и др.

Множественное комбинированное бактерицидное тестирование стафилококковых биопленок от инфекций, связанных с имплантатами

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2006

, vol.

50

(стр.

55

—

61

) 33,.

Несоответствие между методами таймерного уничтожения и шахматной доски для определения бактерицидных взаимодействий ванкомицин плюс рифампин in vitro по сравнению с метициллин-чувствительным и устойчивым Staphylococcus aureus

,

Antimicrob Agents Chemother

,

1984

, vol.

26

(стр.

220

—

3

) 34,.

Эффективность ванкомицина плюс рифампицин при экспериментальном эндокардите аортального клапана, вызванном устойчивостью к метициллину Staphylococcus aureus : корреляции in vitro-in vivo

,

J Infect Dis

,

1985

, vol.

151

(стр.

157

—

65

) 35« и др.

Дополнительное использование рифампицина для лечения инфекций Staphylococcus aureus : систематический обзор литературы

,

Arch Intern Med

,

2008

, vol.

168

(стр.

805

—

19

) 36,.

Взаимодействие ванкомицина и рифампицина против Staphylococcus aureus

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1981

, vol.

19

(стр.

1089

—

91

) 37« и др.

Сравнительная активность даптомицина, линезолида и тигециклина против связанных с катетером метициллин-резистентных бактериальных изолятов Staphylococcus , встроенных в биопленку

,

Антимикробные агенты Chemother

,

2007

, vol.

51

(стр.

1656

—

60

) 38« и др.

Эффективность и фармакодинамика линезолида, отдельно и в комбинации с рифампицином, в экспериментальной модели метициллин-резистентного Staphylococcus aureus эндокардита

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(стр.

381

—

3

) 39« и др.

Ванкомицин или ванкомицин плюс нетилмицин при устойчивости к метициллину и гентамицину Staphylococcus aureus Экспериментальный эндокардит аортального клапана

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1995

, vol.

39

(стр.

2289

—

94

) 40« и др.

Лечение метициллин-резистентного Staphylococcus aureus экспериментального остеомиелита ципрофлоксацином или ванкомицином отдельно или в комбинации с рифампицином

,

Am J Med

,

1987

, vol.

82

(стр.

73

—

5

) 41,,,.

Различия в способности антибиотиков клеточной стенки подавлять появление устойчивости к рифампицину у Staphylococcus aureus

,

J Antimicrob Chemother

,

1985

, vol.

15

(стр.

201

—

7

) 42« и др.

Биологическая стоимость устойчивости к рифампину с точки зрения Staphylococcus aureus

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2002

, vol.

46

(стр.

3381

—

5

) 43,,.

Медленный ответ на ванкомицин или ванкомицин плюс рифампицин у метициллин-резистентных Staphylococcus aureus эндокардит

,

Ann Intern Med

,

1991

, vol.

115

(стр.

674

—

80

) 44,,.

Добавление рифампицина к стандартной терапии эндокардита нативного клапана, вызванного Staphylococcus aureus

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2008

, vol.

52

(стр.

2463

—

7

) 45,.

Усиление действия антистафилококковых антибиотиков аминогликозидами

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1974

, vol.

6

(стр.

802

—

6

) 46,,,.

Активность LY333328 и ванкомицина, вводимых отдельно или в комбинации с гентамицином, против трех штаммов промежуточного звена ванкомицина Staphylococcus aureus в модели фармакодинамической инфекции in vitro

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2000

, vol.

44

(стр.

2991

—

8

) 47,,.

Фармакодинамика ванкомицина отдельно и в комбинации с гентамицином с различными интервалами дозирования против метициллин-резистентных Staphylococcus aureus -инфицированных фибриновых сгустков тромбоцитов в модели инфекции in vitro

,

Antimicrob Agents Chemother

,

1997

, vol.

41

(стр.

2497

—

501

) 48,.

Краткосрочный курс гентамицина в комбинации с даптомицином или ванкомицином против Staphylococcus aureus в фармакодинамической модели in vitro с имитацией эндокардиальной вегетации

,

Антимикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(стр.

2735

—

45

) 49,.

Комбинированная антимикробная терапия для лечения эндокардита Staphylococcus aureus у пациентов, принимающих парентеральные препараты, и у лиц без зависимости: проспективное исследование

,

Ann Intern Med

,

1982

, vol.

97

(стр.

496

—

503

) 50« и др.

Даптомицин против ванкомицина плюс гентамицин для лечения бактериемии и эндокардита, вызванного Staphylococcus aureus : анализ подгруппы пациентов, инфицированных метициллин-устойчивыми изолятами

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(стр.

1413

—

21

) 51« и др.

Даптомицин в сравнении со стандартной терапией бактериемии и эндокардита, вызванной Staphylococcus aureus

,

N Engl J Med

,

2006

, vol.

355

(стр.

653

—

65

) 52« и др.

Начальная низкая доза гентамицина для лечения бактериемии и эндокардита Staphylococcus aureus нефротоксична

,

Clin Infect Dis

,

2009

, vol.

48

(стр.

713

—

21

) 53,.

Первоначальные низкие дозы аминогликозидов при бактериемии Staphylo coccus aureus : хорошая наука, городская легенда или просто токсичность?

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

48

(стр.

722

—

4

) 54« и др.

Инфекционный эндокардит: диагностика, противомикробная терапия и лечение осложнений: заявление для медицинских работников от Комитета по ревматической лихорадке, эндокардиту и болезни Кавасаки, Совета по сердечно-сосудистым заболеваниям среди молодежи и Советов по клинической кардиологии, инсульту и Сердечно-сосудистая хирургия и анестезия, Американская кардиологическая ассоциация: одобрено Американским обществом инфекционных болезней

,

Circulation

,

2005

, vol.

111

(стр.

e394

—

e434

) 55,,.

Staphylococcus epidermidis , вызывающие эндокардит протезных клапанов: микробиологические и клинические наблюдения в качестве руководства к терапии

,

Ann Intern Med

,

1983

, vol.

98

(стр.

447

—

55

) 56« и др.

Коагулазонегативный стафилококковый эндокардит протезного клапана — современное обновление, основанное на Международном сотрудничестве по эндокардиту: проспективное когортное исследование

,

Heart

,

2009

, vol.

95

(стр.

570

—

6

) 57,,,.

Синергия in vitro между цефепимом и ванкомицином против метициллин-чувствительного и устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis

,

J Antimicrob Chemother

,

2001

, vol.

47

(стр.

83

—

6

) 58,,,.

Синергетические эффекты двойных и тройных комбинаций β-лактамов, ванкомицина и нетилмицина in vitro против метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2000

, vol.

44

(стр.

3055

—

60

) 59,,.

Активность цефпирома и ванкомицина in vitro в комбинации против гентамицин-чувствительных и гентамицин-резистентных Staphylococcus aureus

,

Clin Microbiol Infect

,

2001

, vol.

7

(стр.

218

—

20

) 60.

Изучение синергизма карбапенемов и ванкомицина или тейкопланина в отношении MRSA с акцентом на S-46661, карбамат, недавно разработанный в Японии.

,

J Infect Chemother

,

2005

, vol.

11

(стр.

259

—

61

) 61,,,.

Оценка in vitro комбинаций антибиотиков для эмпирической терапии подозрений на метициллинрезистентность Staphylococcus aureus тяжелые респираторные инфекции

,

BMC Infect Dis

,

2007

, vol.

7

стр.

111

62,,,.

Сравнительное исследование чувствительности основных эпидемических клонов метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus к оксациллину и новому цефалоспорину широкого спектра действия цефтобипрол

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2008

, vol.

52

(стр.

2709

—

17

) 63« и др.

Успешное лечение экспериментального эндокардита, вызванного резистентным к ванкомицину Staphylococcus aureus комбинацией ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2006

, vol.

50

(стр.

2951

—

6

) 64,.

Ингибирование обновления клеточной стенки и автолиза ванкомицином у мутанта Staphylococcus aureus с высокой устойчивостью к ванкомицину

,

J Bacteriol

,

1997

, vol.

179

(стр.

2557

—

66

) 65,,.

Комбинации ванкомицина и бета-лактамов обладают синергическим действием против стафилококков с пониженной чувствительностью к ванкомицину.

,

Противомикробные агенты Chemother

,

1999

, vol.

43

(стр.

1747

—

53

) 66,.

Постепенные изменения в структуре и метаболизме клеточной стенки у устойчивых к ванкомицину мутантов Staphylococcus aureus

,

J Bacteriol

,

1999

, vol.

181

(стр.

7566

—

70

) 67« и др.

Ванкомицин-индуцированная делеция гена устойчивости к метициллину mecA в Staphylococcus aureus

,

J Antimicrob Chemother

,

2004

, vol.

54

(стр.

360

—

3

) 68« и др.

Экспериментальное исследование эффективности комбинаций гликопептидов и бета-лактамов против Staphylococcus aureus с пониженной чувствительностью к гликопептидам

,

J Antimicrob Chemother

,

2005

, vol.

56

(стр.

709

—

16

) 69« и др.

Быстрое истощение свободного ванкомицина в среде в присутствии β-лактамных антибиотиков и возобновление роста у штаммов Staphylococcus aureus с β-лактам-индуцированной устойчивостью к ванкомицину

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2009

, vol.

53

(стр.

63

—

8

) 70,.

Оценка in vitro клиндамицина в комбинации с оксациллином, рифампицином или ванкомицином против Staphylococcus aureus

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

1986

, vol.

4

(стр.

133

—

8

) 71,,.

Антагонизм in vitro с комбинацией ванкомицина и клиндамицина против Staphylococcus aureus

,

J Appl Res

,

2004

, vol.

4

(стр.

385

—

95

) 72« и др.

Активность линезолида in vitro отдельно и в комбинации с гентамицином, ванкомицином или рифампицином против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus по методам кривой «время-убиваемость»

,

J Antimicrob Chemother

,

2003

, vol.

51

(стр.

857

—

64

) 73,.

Активность линезолида in vitro в сочетании с другими противомикробными средствами против стафилококков, энтерококков, пневмококков и отдельных грамотрицательных организмов

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2003

, vol.

47

(стр.

418

—

20

) 74,,.

Бактерицидная активность линезолида in vitro в сочетании с ванкомицином, гентамицином, ципрофлоксацином, фузидовой кислотой и рифампицином против Staphylococcus aureus

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2003

, vol.

47

(стр.

418

—

20

) 75,.

Комбинирование хинупристина / далфопристина с другими агентами для лечения устойчивых инфекций

,

Ann Pharmacother

,

2004

, vol.

38

(стр.

677

—

85

) 76,,.

Взаимодействия хинупристин-далфопристин с восемью другими антибиотиками, как измерено в исследованиях по времени уничтожения с 10 штаммами Staphylococcus aureus , для которых один хинупристин-далфопристин не был бактерицидным

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2001

, vol.

45

(стр.

2662

—

5

) 77« и др.

Эффективность комбинации хинупристин-далфопристин с ванкомицином in vitro и при экспериментальном эндокардите, вызванном метициллин-резистентным Staphylococcus aureus в отношении перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограмину B-типа

,

, антибиотикам

,

Антимикробным препаратам 2002

, т.

46

(стр.

3061

—

4

) 78,,,,.

Метициллин-резистентные инфекции Staphylococcus aureus (MRSA) у госпитализированных пациентов, не получивших ванкомицин (Vm): экономическая эффективность увеличения Vm по сравнению с добавлением квинупристин-далфопристина (Q / D) к Vm (аннотация 578)

,

Программа и выдержки из 40-е ежегодное собрание Американского общества инфекционных болезней (Чикаго)

,

2002

Чикаго

Американское общество инфекционных болезней

79,,, et al.

Активность моксифлоксацина в комбинации с ванкомицином или тейкопланином против Staphylococcus aureus , выделенного из ассоциированных с устройством инфекций, не отвечающих на терапию гликопептидами

,

J Chemother

,

2003

, vol.

15

(стр.

239

—

43

) 80,,.

Антимикробная активность тигециклина (GAR-936) против Enterococcus faecium и Staphylococcus aureus , используемых отдельно и в комбинации

,

Фармакотерапия

,

2002

, vol.

22

(стр.

1517

—

23

) 81« и др.

Комбинированная эффективность кларитромицина плюс цефазолин или ванкомицин против Staphylococcus aureus биопленок, образующихся на медицинских изделиях из титана

,

Int J Antimicrob Agents

,

2008

, vol.

32

(стр.

481

—

4

) 82.

Комбинированная терапия даптомицином, ванкомицином и рифампицином для рецидивирующих тяжелых инфекций костей и протезов суставов с участием метициллин-резистентных Staphylococcus aureus

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(стр.

293

—

5

) 83« и др.

Влияние колониестимулирующего фактора гранулоцитов на экспериментальный метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus sepsis

,

BMC Infect Dis

,

2004

, vol.

4

стр.

43

84,,.

Активность рекомбинантных комбинаций лизостафин-антибиотик in vitro в отношении метициллин-резистентных Staphylococcus aureus

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

1993

, vol.

17

(стр.

265

—

70

) 85« и др.

Биопленка Staphylococcus aureus как мишень для однократных или многократных доз оксациллина, ванкомицина, линезолида и / или лизостафина

,

Folia Microbiol (Praha)

,

2006

, vol.

51

(стр.

381

—

6

) 86,,.

Лизостафин как средство лечения системной инфекции Staphylococcus aureus у модели мыши

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

60

(стр.

1051

—

9

) 87,,,.

Лечение лизостафином экспериментальной метициллин-резистентной Staphylococcus aureus эндокардит аортального клапана

,

Противомикробные препараты Chemother

,

1998

, vol.

42

(стр.

1355

—

60

) 88« и др.

Экспериментальное исследование эффективности комбинации α-спиральных пептидов и ванкомицина против Staphylococcus aureus с промежуточной устойчивостью к гликопептидам

,

Пептиды

,

2006

, vol.

27

(стр.

2600

—

6

) 89« и др.

BMP-28 повышает эффективность ванкомицина в моделях крыс с грамположительными кокковыми инфекциями мочеточникового стента

,

Пептиды

,

2008

, vol.

29

(стр.

1118

—

23

) 90« и др.

Эффективное устранение множественной лекарственной устойчивости Staphylococcus aureus клонированным лизином, полученным из бактериофага MR11

,

J Infect Dis

,

2007

, vol.

196

(стр.

1237

—

47

) 91« и др.

Характеристика гуманизированного моноклонального антитела, распознающего фактор слипания А, экспрессируемого Staphylococcus aureus

,

Infect Immun

,

2005

, vol.

73

(стр.

5229

—

32

) 92

Neu Tec Pharma

,

Aurograb

93,,, et al.

Влияние электрического тока на активность противомикробных агентов против Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis биопленок

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2009

, vol.

53

(стр.

35

—

40

) 94« и др.

Лечение стойкой бактериемии, вызванной устойчивостью к метициллину Staphylococcus aure us: опрос консультантов по инфекционным заболеваниям

,

Clin Infect Dis

,

2006

, vol.

43

(стр.

e42

—

5

)

© 2009 Американского общества инфекционистов

Определение, формула и практический пример

Что такое комбинация?

Комбинация — это математический метод, который определяет количество возможных расположений в коллекции элементов, где порядок выбора не имеет значения.В комбинациях вы можете выбирать элементы в любом порядке.

Комбинации можно спутать с перестановками. Однако в перестановках важен порядок выбранных элементов. Например, компоновки ab и ba равны в комбинациях (рассматриваемых как одна компоновка), тогда как в перестановках компоновки различны.

Комбинации изучаются в комбинаторике, но также используются в различных дисциплинах, включая математику и финансы.

Формула для комбинирования

Математически формула для определения количества возможных расположений путем выбора только нескольких объектов из набора без повторения выражается следующим образом:

Где:

• n — общее количество элементов в наборе
• k — количество выбранных объектов (порядок объектов не важен)
• ! — факториал

Факториал (помеченный как «!») — это произведение всех положительных целых чисел, меньших или равных числу перед знаком факториала.Например, 3! = 1 x 2 x 3 = 6.

Обратите внимание, что приведенная выше формула может использоваться только в том случае, если объекты из набора выбраны без повторения.

Пример комбинации

Вы — управляющий портфелем в небольшом хедж-фонде Стратегии хедж-фонда Хедж-фонд — это инвестиционный фонд, созданный аккредитованными физическими лицами и институциональными инвесторами с целью максимизации прибыли и. Вы решили создать новый фонд, который будет привлекать рисковых инвесторов.Фонд будет включать акции Налог на прирост капитала Налог на прирост капитала — это налог, взимаемый с прироста капитала или прибыли, которую физическое лицо получает от продажи активов. Налог взимается только после того, как актив был конвертирован в наличные, а не тогда, когда он все еще находится в руках инвестора. быстрорастущих компаний с высоким потенциалом роста. Ваша группа аналитиков определила акции 20 компаний, соответствующих вашему профилю.

Поскольку это новый фонд, вы решили включить пять акций с равным весом в первоначальный портфель, а через год вы проанализируете эффективность портфеля и добавите новые акции, если работа фонда будет успешной.В настоящее время вы хотите определить количество возможных портфелей, которые вы можете создать из акций, определенных вашими аналитиками.

Принятие инвестиционного решения является примером проблемы объединения. Поскольку вы собираетесь разработать портфель, в котором все акции будут иметь равный вес, порядок выбранных акций не влияет на портфель. Например, портфели ABC и CBA будут равны друг другу из-за схожего веса (по 33,3% каждый) каждой акции.

Таким образом, вы можете использовать формулу комбинирования для расчета количества возможных договоренностей:

Существует 15 504 возможных портфеля из пяти акций, которые могут быть созданы из 20 акций, включенных в короткий список.

Дополнительные ресурсы

CFI предлагает программу сертификации аналитика финансового моделирования и оценки (FMVA) ™ Стать сертифицированным аналитиком финансового моделирования и оценки (FMVA) ® для тех, кто хочет вывести свою карьеру на новый уровень. Чтобы продолжить обучение и продвинуться по карьерной лестнице, вам будут полезны следующие ресурсы CFI:

• Инвестирование: руководство для начинающих Инвестирование: руководство для начинающих Руководство CFI по инвестициям для начинающих научит вас основам инвестирования и научит их начинать.Узнайте о различных стратегиях и методах торговли, а также о различных финансовых рынках, на которые вы можете инвестировать.
• Маржинальная торговля Маржинальная торговля Маржинальная торговля — это заимствование средств у брокера с целью инвестирования в финансовые ценные бумаги. Приобретенные акции служат залогом по ссуде. Основная причина заимствования денег — получение большего капитала для инвестирования
• Начальная цена Страйк-цена Страйк-цена — это цена, по которой держатель опциона может реализовать опцион на покупку или продажу базовой ценной бумаги, в зависимости от
• Типы рынков — Дилеры, брокеры, биржи Типы рынков — дилеры, брокеры, биржи Рынки включают брокеров, дилеров и биржи.Каждый рынок работает с разными торговыми механизмами, которые влияют на ликвидность и контроль. Различные типы рынков допускают различные торговые характеристики, описанные в данном руководстве.

Высокая прочность в сочетании с высокой ударной вязкостью надежных и устойчивых полимерных материалов

Прочные и жесткие волокна

Шелк паука Dragline известен своим сочетанием прочности и прочность, но эту комбинацию трудно воспроизвести в синтетических волокнах.Liao et al. Электропряденые волокна из полиакрилонитрила и -метилакрилатные волокна, модифицированные небольшим количеством бисазида полиэтиленгликоля (PEG-BA) (см. Перспективу Fox). После сбора электропряденой пряжи ее отжигали под натяжением, чтобы выровнять мелкие волокна и сшить их вместе с помощью PEG-BA. Как и ожидалось, общие свойства были сопоставимы со свойствами паучьего шелка.

Наука , в этом выпуске стр. 1376; также с. 1314

Abstract

В материаловедении существует внутренний конфликт между высокой прочностью и высокой вязкостью, который может быть разрешен для различных материалов только с помощью новаторских принципов проектирования.Современные материалы должны обладать высокой устойчивостью как к деформации, так и к разрушению. Мы преодолеваем этот конфликт в искусственных полимерных волокнах и демонстрируем мультифибриллярную полиакрилонитрильную пряжу с ударной вязкостью 137 ± 21 Дж на грамм в сочетании с прочностью на разрыв 1236 ± 40 мегапаскалей. Почти идеальная одноосная ориентация фибрилл, отжиг при растяжении в присутствии связывающих молекул, важна для заметных механических свойств пряжи. Этот основополагающий принцип может быть использован для создания аналогичных прочных и жестких волокон из других товарных полимеров в будущем и может быть использован в различных областях, таких как биомедицина, спутниковые технологии, текстильная промышленность, самолеты и автомобили.

Синтетические материалы, сочетающие в себе высокую прочность и высокую вязкость, встречаются редко и представляют собой важную технологическую проблему ( 1 ). Сплавы металлов ( 2 ), композиты из металлического стекла ( 3 ), наноцеллюлозная бумага ( 4 ), стекло ( 5 ) и материалы на основе углерода ( 6 — 9 ) являются некоторыми примерами. материалов с таким сочетанием свойств. Высокое сопротивление как деформации (высокая прочность), так и разрушению (высокая вязкость) достигается в искусственных монополимерных нановолокнах очень малого диаметра путем электроспиннинга ( 10 — 14 ).Однако эти одиночные нановолокна недостаточно надежны для использования в реальных приложениях. Натуральные волокна, такие как шелка пауков драглайнов ( 15 , 16 ) и рекомбинантные шелка пауков ( 17 ), также обеспечивают сочетание высокой прочности и высокой прочности, но их применимость ограничена либо низкой доступностью, либо высокими ценами для различных приложений.

Мы открыли простую концепцию сочетания высокой прочности и высокой ударной вязкости путем получения полимерных волокон методом электроспиннинга пряжи, который создает волокна, состоящие из тысяч выровненных нанофибрилл в сочетании с определенным количеством линкерной молекулы.Простое выравнивание нанофибрилл в электропряденой пряже в сочетании с высокой степенью кристаллизации не приводит к высокой прочности в сочетании с высокой прочностью. Скорее, эта комбинация достижима за счет добавления небольшого количества соединяющей молекулы во время электропрядения пряжи и отжига после теплового растяжения нанофибрилл.

Мы изготовили пряжу из высокопрочного и высокопрочного полимера в три этапа (рис. S1). Во-первых, непрерывная пряжа была получена путем электропрядения пряжи из раствора коммерческого полиакрилонитрила (PAN) {Dolan, сополимера с 4.18 мол.% [6,35 мас.% (Мас.%)] Метилакрилата в соответствии с нашим анализом ¹ H-ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс), среднечисленная молярная масса ( M _n ) = 120 000; молярная массовая дисперсия ( Â ) = 2,79} и различные количества бифункционального полиэтиленгликоль-бисазида (PEG-BA) в качестве связывающей молекулы. Азиды применялись в реакции «щелчка» ( 18 ). Затем эти нити были вытянуты при 160 ° C на воздухе. Вытянутые нити были дополнительно отожжены при 120 °, 130 ° и 140 ° C под напряжением в течение нескольких часов, что в конечном итоге привело к получению высокопрочных и высокопрочных нитей, в зависимости от условий нанесения и состава PAN и PEG-BA. (мы тестировали количества в диапазоне от 0 до 6 мас.% PEG-BA относительно PAN).Электропряденая, растянутая и отожженная пряжа в дальнейшем обозначается сокращенно EASYs; пряжа, обработанная PEG-BA, сокращенно обозначается как i-EASYs.

В модельном исследовании для систематического понимания эффекта растяжения с коммерческим PAN без PEG-BA, мы обнаружили, что пряжа после прядения имела средний диаметр 130 ± 12 мкм и состояла из ~ 3000 неориентированных отдельных фибрилл с 1,17 ± Диаметр 0,12 мкм (рис. 1, от A до C и рис. S2, A и B). Тепловое растяжение пряжи в течение нескольких минут привело к их многократному удлинению, что сопровождалось изменением макроскопического внешнего вида (рис.1D) и выравнивание фибрилл в пряжи (рис. 1E). Растяжение необходимо проводить выше температуры стеклования ( T _г ) PAN ( T _г = 103 ° C согласно нашим измерениям с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии), но ниже начала окисления при 180 ° C ( 19 ). Мы исследовали пряжу с разным коэффициентом вытяжки (SR) от 1 до 9 (где SR — длина вытянутой пряжи, деленная на длину пряжи после прядения, а SR, равный 1, не растягивается) при температурах растяжения 130 ° и 160 ° C. ° C и определил коэффициент выравнивания.Фактор совмещения [ориентация фибрилл пряжи со значениями в диапазоне от 0 для изотропной ориентации до 100% для идеального совмещения ( 20 )] увеличился с ~ 46,0% (при SR 1) до 99,6% при SR 9. и температура растяжения 160 ° C (рис. S3A). Ориентацию фибрилл можно также увидеть на трехмерных (3D) рентгеновских изображениях образцов пряжи (рис. S4 и видеоролики S1 и S2). Оценка извилистости, рассчитанная с использованием трехмерных изображений, равна 1,00 для вытянутой пряжи (при SR 8 при 160 ° C) и хорошо согласуется с однородной ориентацией фибрилл.Растяжение пряжи естественным образом привело к уменьшению их диаметра со 130 ± 12 мкм (нерастянутые нити) до 50 ± 3,3 мкм (при SR 5 при 130 ° C) и 36 ± 1,3 мкм (при SR 9 при 160 ° C) ( рис. S2, C и D). Одновременно диаметр фибрилл уменьшился с 1,17 ± 0,12 мкм до 0,57 ± 0,01 мкм и до 0,37 ± 0,07 мкм при 130 ° и 160 ° C, соответственно (рис. 1F и рис. S3B). Уменьшение диаметра нитей после растяжения можно объяснить раскручиванием и выравниванием фибрилл. Растяжение также уменьшило линейную плотность пряжи, которая изменилась с 3.74 ± 0,14 текс [масса волокна (г) / 1000 м] в непосредственно пряжи до 0,39 ± 0,04 текс при SR 9 при 160 ° C (рис. S3C). После теплового растяжения применяли отжиг под растяжением (примерно от 15 до 20 сН) для достижения высокой вязкости и высокой прочности пряжи. Эта стадия отжига (130 ° C в течение 4 часов на воздухе) не привела к каким-либо дальнейшим изменениям диаметров нитей (EASY) или фибрилл (рис. S3D).

Рис. 1 Фотографии и изображения пряжи, полученные с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ).

( A ) Фотография непрерывной пряжи после прядения. ( B ) СЭМ-изображение длинной оси пряжи после прядения. ( C ) СЭМ-изображение поперечного сечения пряжи после прядения. ( D ) Фотография растянутой пряжи. ( E ) СЭМ-изображение длинной оси вытянутой (при SR 8 при 160 ° C) и отожженной (130 ° C в течение 4 часов) пряжи (EASY). ( F ) СЭМ-изображение поперечного сечения растянутой (при SR 8 при 160 ° C) и отожженной (130 ° C в течение 4 часов) пряжи (EASY).Масштабные линейки на фотографиях для пряжи после прядения (A) и вытянутой пряжи (D) составляют 20 мм.

Результаты модельных исследований были перенесены на пряжу, состоящую из PAN и связывающей молекулы PEG-BA. Сообщалось, что бисазиды претерпевают реакцию циклоприсоединения [2 + 3] клик-азида ( 18 ) с акрилонитрильными группами ПАН, что может благоприятно привести к образованию мостиков между фибриллами в пряжах или вызвать реакцию с ПАН в основной массе пряжи. пряжа. Содержание ПЭГ-БА в пряжах в диапазоне от 0 до 4 мас.% Не оказало значительного влияния на диаметр вытянутой и отожженной пряжи (рис.S3D). Чтобы проанализировать влияние PEG-BA на механические свойства пряжи, были проанализированы ударная вязкость и удельная прочность растянутой пряжи с различным содержанием PEG-BA по сравнению с PAN. Максимальное напряжение (рис. S5A) и модуль (рис. S5B) увеличивались с SR, тогда как ударная вязкость не увеличивалась линейно с SR (рис. S5C). Увеличение содержания ПЭГ-БА немного уменьшило максимальное напряжение и модуль (рис. S5, D и E). Напротив, вязкость немного увеличилась (рис.S5F). Однако последующий этап отжига оказал значительное влияние на ударную вязкость пряжи, когда присутствовал PEG-BA. Было установлено, что время отжига 4 часа является оптимальным для максимальной прочности, модуля и ударной вязкости при температуре отжига 130 ° C (рис. S5, G — I). Оптимальные значения были получены с 4 мас.% PEG-BA при SR 8 при 160 ° C с последующим отжигом при 130 ° C в течение 4 часов (рис. 2 и рис. 3, A и C). Эти пряжи (i-EASY) имеют предел прочности на разрыв 1236 ± 40 МПа, модуль упругости 13.5 ± 1,1 ГПа и ударная вязкость 137 ± 21 Дж / г, что аналогично свойствам шелка паука драглайна ( 15 , 16 ). Они также имеют значение модуля упругости при растяжении 13,5 ГПа, что близко к теоретическому пределу, рассчитанному для атактических кристаллических волокон PAN ( 21 ). Для сравнения, прочность выровненного электропряденого нетканого материала PAN составляет 110 ± 12 МПа, а его вязкость — 57 ± 3,0 Дж / г. Необработанная пряжа из ПАН после электропрядения имеет прочность 72 ± 3,0 МПа, а ее вязкость — 76 ± 10 Дж / г.Линейная плотность i-EASY составляла всего 0,4 ± 0,06 текс, а коэффициент выравнивания фибрилл составлял 99,4%. Эта пряжа весом 0,008 мг могла многократно поднимать общую массу до 30 г без разрыва (фильм S3) и даже могла использоваться для пришивания пуговицы к рубашке (фильм S4). После многократного подъема гирь весом 30 г пряжа немного удлинялась, скорее всего, из-за удлинения в точке текучести (деформация ~ 2,5%). Даже после 5000 циклов нагружения и разгрузки при максимальной прочности на разрыв 400 МПа лишь незначительное изменение конечной прочности на разрыв (~ 5.3%) и пластической деформации (~ 4,2%) (рис. S6, A и B). Пластическая деформация происходила в основном в первые 10 циклов. Из-за незначительных структурных изменений после 10 циклов коэффициент потерь энергии при циклировании немного снизился, со значениями в диапазоне от 0,23 до 0,15 (рис. S6C).

Рис. 2 Сравнение разных видов пряжи.

Кривые зависимости напряжения от деформации неотожженной и отожженной (130 ° C в течение 4 часов) пряжи (при SR 8) с 0 мас.% PEG-BA, 4 мас.% PEG-BA и 4 мас.% PEG.

Рис. 3 Сравнение прочности на разрыв и вязкости растянутой и отожженной пряжи и их кристаллизации при тепловом растяжении.

( A ) Сравнение напряженно-деформационного поведения и вязкости пряжи (при SR 8 при 160 ° C, отожженной при 130 ° C в течение 4 часов) с шелком драглайна и кевларом [данные шелка и кевлара взяты из литературы ( 16 , 25 )]. Под графиком представлена ​​модель поведения пряжи при напряжении / деформации.Синие линии представляют фибриллы PAN, а черные линии обозначают фрагменты PEG-BA. ( B ) Рисунки 2D-WAXS in situ, записанные в процессе вытягивания одиночной пряжи при 160 ° C. По мере увеличения протяженности мы наблюдаем развитие острого кольца Дебая-Шеррера, за которым следует развитие резкого (200) отражения, указывающего на формирование кристаллов и выравнивание с порядками высокой ориентации. ( C ) Сравнение ударной вязкости (заполненные столбцы) и прочности на разрыв (открытые столбцы) неотожженной и отожженной пряжи с SR 8 при 160 ° C.Планки погрешностей указывают на стандартное отклонение прочности и прочности.

На основании наших выводов мы постулируем, что только комбинация высокой ориентации фибрилл, вызванная растяжением и отжигом в присутствии определенного количества PEG-BA в качестве связывающей молекулы, дает высокую прочность и высокую ударную вязкость в сочетании. с высокой кристалличностью (рис. 3, от А до В). Ясно, что кристалличность ПАН в пряжах сама по себе недостаточна для достижения высокой прочности в сочетании с высокой ударной вязкостью.Поляризованная спектроскопия комбинационного рассеяния подтвердила, что процедура теплового вытягивания вызвала ориентацию макромолекул ПАН вдоль главной оси пряжи (рис. S7A), при этом процент выровненных нитей увеличивался с 66,1% при отсутствии растяжения до 83,3% при SR 8 (при растяжении 160 ° С). Эксперименты по широкоугольному рассеянию рентгеновских лучей продемонстрировали, что тепловое растяжение привело к заметному увеличению кристалличности с ~ 56,9% (без растяжения) до ~ 92,4% (при SR 9; рис. S7B), в то время как отжиг сам по себе не увеличивал значительно. кристалличность (рис.S7C). Размер кристаллитов увеличивался во время растяжения с ~ 3,4 нм (после формовки) до ~ 12,9 нм и сопровождался увеличением степени кристалличности (при SR 9; рис. S7D). Силы натяжения во время отжига необходимы для сохранения высокой степени кристаллической ориентации. Это также подтверждается измерениями на месте дифракции рентгеновских лучей кристаллической ориентации во время растяжения при 160 ° C (фиг. 3B). Параметр ориентационного порядка кристалличности ( 22 ) увеличился с 0.От 37 до 0,96 за счет теплового растяжения, но при отжиге не наблюдалось значительного увеличения (фиг. 3B и фиг. S7, E — I). Если сила растяжения не применялась, параметры ориентации упали с 0,96 до 0,82 во время отжига из-за теплового движения, которое вызвало релаксацию макромолекул и снижение механических свойств.

Мы проанализировали развитие удельной прочности и ударной вязкости на различных этапах подготовки, а именно: в момент прядения (зеленая звезда на рис. S8), растянутого (фиолетовая звезда на рис.S8) и окончательно отожжены (синий овал на рис. S8). Прочность в основном увеличивалась из-за растяжения, тогда как вязкость увеличивалась из-за отжига после растяжения, который вызывал выравнивание фибрилл и кристаллизацию ПАН.

Слишком много PEG-BA может отрицательно сказаться на эластичности фибрилл. Пряжа с 5 мас.% И 6 мас.% ПЭГ-БА характеризовалась более низкой прочностью и ударной вязкостью, чем пряжа с 4 мас.% ПЭГ-БА (рис. S5, E и F). Одновременно были проведены контрольные эксперименты по получению пряжи с ПАН и чистым ПЭГ ( M _n = 1000, 4 мас.%) (Рис.2), которые демонстрируют незначительное снижение прочности на разрыв (с 858 ± 103 МПа до 784 ± 77 МПа) и модуля (с 7,6 ± 1,0 ГПа до 7,3 ± 1,1 ГПа), значительное увеличение удлинения при разрыве (с 18,0 ± 1,6 % до 27 ± 2,5%) и незначительное увеличение ударной вязкости (с 83 ± 12,2 Дж / г до 89 ± 15,0 Дж / г) после отжига. Пряжа, состоящая из PAN и PEG (4 мас.%, Но без азидных групп), имеет почти такое же удлинение при разрыве, что и пряжа из PAN и PEG-BA (4 мас.% С азидными группами), но они имеют более низкую прочность.Это говорит о том, что гибкий олигомер PEG обеспечивает более высокое удлинение при разрыве пряжи, но меньшую прочность, чем пряжа PEG-BA, из-за отсутствия взаимодействия между фибриллами. Взаимодействие между цианогруппами и PEG в присутствии азидных групп было подтверждено методами ¹ H-ЯМР, ¹³ C-ЯМР (ядерный магнитный резонанс углерода-13) и ATR-FTIR (ослабленное полное отражение — инфракрасное преобразование Фурье спектроскопия) спектров (рис. S9 — S12). Новый пик при примерно 4,2 частей на миллион (м.д.) в спектрах ¹ H-ЯМР и 162 м.д. в спектрах ¹³ C-ЯМР представляет собой углерод в тетразоле после реакции между нитрильными и азидными группами.Кроме того, пониженная интенсивность пика при 2100 см ^-1 представляет азидные группы в спектрах ATR-FTIR, что предполагает, что нитрильная группа в PAN и азидные группы в PEG-BA могут вступать в реакцию в пряжах во время процесс отжига. i-EASY по-прежнему растворимы в N , N ‘-диметилформамиде и не показывают увеличения молекулярной массы по данным гель-проникающего хроматографического анализа, что убедительно подтверждает идею о том, что реакции межмолекулярного сшивания молекул PAN в основной массе фибрилл не возникло.Наиболее правдоподобным объяснением этих результатов является то, что реакция происходит только на поверхности фибрилл. Таким образом, мы предполагаем, что в представленных условиях межфибриллярные реакции через ПЭГ-БА являются доминирующей реакцией.

Возможная модель для понимания механических свойств i-EASY показана на рис. 3A. Это подчеркивает уменьшение свободного объема после деформации кристаллизации и усадки. В результате макромолекулы PEG-BA в матрице PAN, вероятно, диффундируют к поверхности, свободной от фибрилл, которая является оптимальным положением для эффективной реакции межфибрилл.Слишком много PEG-BA может привести к микрофазам PEG, которые представляют собой дефектные структуры, ухудшающие механические свойства. Начиная с нетронутой пряжи, фибриллы ПАН в пряжах начинают распутываться, что приводит к пределу текучести. За пределами предела текучести фрагменты PEG-BA, соединяющие фибриллы PAN, ответственны за перенос стресса, препятствуя их способности скользить вдоль и друг по другу. При критическом напряжении мосты PEG-BA могут разорваться, что приведет к разрыву пряжи. Этот механизм можно проиллюстрировать на примере одиночной крейза, распространяющейся перед трещиной во время устойчивого роста трещины.Тогда локальная движущая сила трещины ( 23 , 24 ) равна ∼1E1E2, где E ₁ — это модуль в направлении фибрилл, а E ₂ — модуль, перпендикулярный направлению фибрилл, что может быть связано с модулем упругости ПЭГ-БА. Таким образом, увеличение E ₂ должно привести к задержке распространения трещины. Этот механизм также подтверждается тем фактом, что при более высокой плотности сшивки механические свойства ухудшаются.

Для достижения сочетания высокой прочности и высокой ударной вязкости в дополнение к ориентации и кристаллизации требовался отжиг. Хотя однополимерные нановолокна могут дать очень высокую прочность и высокую ударную вязкость, сложность обращения с этими одиночными нановолокнами не позволяет использовать их в реальных приложениях. Представленный процесс дает ультратонкие электропряденые пряжи, достаточно прочные для практического использования, за счет комбинации тысяч фибрилл с высокой степенью выравнивания и межфибриллярных реакций.Мы убеждены, что сверхтонкие полимерные нити, как мы здесь показываем, не ограничиваются настоящей системой. Важным предварительным условием для других систем является растяжимость пряжи для ориентации фибрилл и реактивных групп для связывания фибрилл.

Благодарности: Мы благодарим Р. Шнайдера за измерения GPC, Х. Шмальца и Л. Бенкера за измерения поляризованной рамановской спектроскопии, П. Шмидта и Т. Брауна за поддержку в создании установки для электропрядения пряжи, С.Jiang за советы по электроспиннингу и A. Wambach за техническую поддержку с цифрами и расположением данных. Мы признательны за использование исследовательских центров Университета Байройта, Баварского института полимеров, Института физики — Мартин-Лютера-Университета Галле-Виттенберга и Forschungszentrum Jülich для этого проекта. Финансирование: Работа была поддержана Байройтским университетом (A.G.) и Deutsche Forschungsgemeinschaft (WE4051 / 21-1 и 4051 / 22-1, J.M.d.S.e.S.). Вклад авторов: A.G., X.L. и S.A. разработали проект и руководили им. X.L. подготовили пряжу; измеряли WAXS, TGA, ЯМР и ИК; и провели стресс-деформационные испытания. X.L., A.G. и S.A. написали рукопись. M.D. измерил данные кристаллов, оценил и обсудил их с С.Ф. Рентгеновская компьютерная томография была выполнена J.M.d.S.e.S. и был оценен и обсужден J.M.d.S.e.S. и R.B.W. P.S. и H.H. оценили и обсудили механические характеристики пряжи с X.Л. и А.Г. Все авторы внесли свой вклад в анализ и обсуждение данных. Написанием рукописи руководил А.Г. при участии всех других авторов. Конкурирующие интересы: Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов. Наличие данных и материалов: Все данные имеются в основном тексте или в дополнительных материалах. Первичные данные доступны по адресу https://myfiles.uni-bayreuth.de/ssf/s/readFile/share/31206/3130562511270201132/publicLink/Raw%20data%20201

.zip.

FDA одобрило препарат Тецентрик Рош в сочетании с Авастином для людей с наиболее распространенной формой рака печени

• Тецентрик в комбинации с Авастином — первая и единственная схема иммунотерапии рака, одобренная для лечения нерезектабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы
• Комбинация Тецентрик улучшила общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с предыдущим стандартом лечения
• Заявка одобрена в рамках инициативы FDA Project Orbis и пилотной программы Real-Time Oncology Review

Базель, 2 июня 2020 г. — Компания Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) сегодня объявила, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрил Тецентрик® (атезолизумаб) в комбинации с Авастином (бевацизумаб) для лечения людей с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые не получали ранее системной терапии.

«Мы рады, что сегодняшнее одобрение Тецентрика в сочетании с Авастином для лечения неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы дает людям с этой агрессивной формой рака печени возможность иммунотерапии рака», — сказал Леви Гарравей, доктор медицинских наук, главный врач. Медицинский сотрудник и руководитель отдела глобальной разработки продуктов. «Заявка была рассмотрена в рамках пилотного проекта FDA по обзору онкологии в режиме реального времени и инициативы Project Orbis, что помогло быстро предоставить этот новый вариант лечения пациентам в Соединенных Штатах и ​​во всем мире.

«Результаты исследования IMbrave150 действительно трансформируют пациентов с распространенным раком печени, одним из немногих видов рака с растущим уровнем смертности и ограниченными возможностями в условиях первой линии», — сказал д-р Ричард Финн, профессор медицины в Медицинская школа Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и директор программы передачи сигналов и терапии Универсального онкологического центра UCLA Jonsson. «Впервые у нас есть режим, который заметно улучшает выживаемость по сравнению со сорафенибом, стандартом лечения гепатоцеллюлярной карциномы первой линии с 2007 года, и предлагает пациентам возможность улучшить контроль заболевания с благоприятным профилем переносимости.

Рассмотрение данной заявки проводилось в рамках инициативы FDA Project Orbis, которая обеспечивает основу для одновременной подачи и рассмотрения онкологических препаратов международными партнерами. Согласно FDA, сотрудничество между международными регулирующими органами может позволить пациентам с онкологическими заболеваниями получить более ранний доступ к продуктам в других странах, где могут быть значительные задержки с подачей нормативных документов. ¹ Одновременные заявки были поданы в регулирующие органы США, Австралии, Канады и Сингапура в рамках проекта Orbis.Кроме того, FDA быстро рассмотрело и одобрило заявку в рамках своей пилотной программы проверки онкологии в реальном времени (RTOR), которая направлена ​​на изучение более эффективного процесса проверки, чтобы гарантировать, что безопасное и эффективное лечение доступно для пациентов как можно раньше.

Одобрение было основано на результатах исследования III фазы IMbrave150, которое продемонстрировало, что Тецентрик в сочетании с Авастином снижает риск смерти (общая выживаемость; ОС) на 42% (отношение рисков [HR] = 0,58; 95% ДИ: 0.42-0,79; p = 0,0006) и снизил риск обострения заболевания или смерти (выживаемость без прогрессирования; PFS) на 41% (HR = 0,59; 95% CI: 0,47-0,76; p <0,0001) по сравнению с сорафенибом. IMbrave150 - первое исследование иммунотерапии рака фазы III, которое продемонстрировало улучшение общей выживаемости и безболезненности у людей с неоперабельным или метастатическим ГЦК по сравнению с сорафенибом. Серьезные побочные реакции (3-4 степень) наблюдались у 38% людей, принимавших Тецентрик и Авастин. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были желудочно-кишечные кровотечения, инфекции и лихорадка.Эти результаты были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии 14 мая 2020 года.

Рош имеет обширную программу развития Tecentriq, включая многочисленные текущие и запланированные исследования фазы III для нескольких типов легких, мочеполовой системы, кожи, груди, желудочно-кишечного тракта, гинекологический рак и рак головы и шеи. Сюда входят исследования, оценивающие Тецентрик как отдельно, так и в комбинации с другими лекарствами.

Об исследовании IMbrave150
IMbrave150 — это глобальное многоцентровое открытое исследование фазы III с участием 501 человека с неоперабельным или метастатическим ГЦК, не получавших ранее системной терапии.Люди были рандомизированы 2: 1 для приема комбинации Тецентрика и Авастина или сорафениба. Тецентрик вводили внутривенно (в / в) по 1200 мг в 1-й день каждого 21-дневного цикла, а Авастин вводили внутривенно в дозе 15 мг / кг в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Сорафениб вводили внутрь по 400 мг два раза в день в дни 1-21 каждого 21-дневного цикла. Люди получали лечение комбинацией или контрольной группой до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Двумя первичными конечными точками были ВБП, оцененная ОВ и независимым центром обзора (IRF) по критериям оценки ответа на солидные опухоли версии 1.1 (RECIST v1.1). Дополнительными конечными точками исследования были оцененная IRF общая частота ответа (ЧОО) по RECIST и mRECIST.

О гепатоцеллюлярной карциноме
ГЦК — это агрессивный рак с ограниченными возможностями лечения и основная причина смерти от рака во всем мире. ² Ежегодно более 750 000 человек во всем мире диагностируется с диагнозом ГЦК, ^2,3 , причем большинство случаев в Азии и почти половина всех случаев в Китае. ^3,4 В США число случаев рака печени с 1980 года увеличилось более чем в три раза, и ГЦК представляет собой самую быстрорастущую причину смерти от рака, в то время как в Европе рак печени также растет. ^5-7 ГЦК развивается преимущественно у людей с циррозом печени из-за хронического гепатита (B или C) или употребления алкоголя и обычно проявляется на поздней стадии. ² Прогноз неоперабельного ГЦК остается плохим, с ограниченными возможностями системного лечения и годовой выживаемостью менее 50% после постановки диагноза. ⁸

О комбинации Тецентрик и Авастин
Существует веское научное обоснование в пользу использования комбинации Тецентрик и Авастин.Режим Тецентрик и Авастин может повысить потенциал иммунной системы в борьбе с широким спектром видов рака. Авастин, в дополнение к его установленным антиангиогенным эффектам, может еще больше усилить способность Тецентрика восстанавливать противораковый иммунитет путем ингибирования иммуносупрессии, связанной с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуя инфильтрации Т-клетками опухоли и обеспечивая праймирование и активацию T -клеточные ответы против опухолевых антигенов.

О Tecentriq
Tecentriq — это моноклональное антитело, предназначенное для связывания с белком PD-L1, который экспрессируется на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, блокируя его взаимодействия как с PD-1, так и с B7.1 рецепторы. Ингибируя PD-L1, Тецентрик может активировать активацию Т-клеток. Tecentriq — это иммунотерапия рака, которая может использоваться в качестве основного комбинированного партнера с другими иммунотерапевтическими препаратами, таргетными лекарствами и различными химиотерапевтическими препаратами для широкого спектра видов рака. Разработка Tecentriq и его клинической программы основана на нашем более глубоком понимании того, как иммунная система взаимодействует с опухолями и как использование иммунной системы человека более эффективно борется с раком.

Тецентрик одобрен в США, ЕС и странах по всему миру, как отдельно, так и в сочетании с таргетной терапией и / или химиотерапией при различных формах немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого, некоторых типах метастатического уротелиального рака и PD-L1-положительный метастатический тройной отрицательный рак молочной железы. В США Тецентрик в комбинации с Авастином одобрен для лечения неоперабельным или метастатическим ГЦК.

Об Авастине
Авастин — это лекарство, отпускаемое только по рецепту, которое представляет собой раствор для внутривенной инфузии.Это биологическое антитело, предназначенное для специфического связывания с белком, называемым VEGF, который играет важную роль на протяжении жизненного цикла опухоли в развитии и поддержании кровеносных сосудов, процесс, известный как ангиогенез. Авастин предназначен для нарушения кровоснабжения опухоли путем прямого связывания с белком VEGF для предотвращения взаимодействия с рецепторами на клетках кровеносных сосудов. Считается, что кровоснабжение опухоли имеет решающее значение для способности опухоли расти и распространяться в организме (метастазировать).

О компании «Рош» в области иммунотерапии рака
Строгое стремление «Рош» к новаторской науке способствовало значительным терапевтическим и диагностическим достижениям в онкологии за последние 50 лет, и сегодня реализация полного потенциала иммунотерапии рака является основным направлением деятельности. Компания «Рош», разрабатывающая более 20 молекул, исследует потенциальные преимущества одной иммунотерапии и в сочетании с химиотерапией, таргетной терапией или другими видами иммунотерапии с целью предоставить каждому человеку лечение, адаптированное к использованию его собственной уникальной иммунной системы для борьбы с раком .Наш научный опыт в сочетании с инновационным портфелем и обширными партнерскими отношениями вселяет в нас уверенность в том, что мы продолжим стремиться к поиску лекарства от рака, обеспечивая правильное лечение для нужного пациента в нужное время.

В дополнение к одобренному компанией Roche ингибитору контрольных точек PD-L1, Tecentriq® (атезолизумаб), широкий ассортимент иммунотерапии рака включает в себя другие ингибиторы контрольных точек, такие как тираголумаб, новая иммунотерапия рака, разработанная для связывания с TIGIT, индивидуализированная терапия неоантигенами и T-клетками. биспецифические антитела.Чтобы узнать больше о научном подходе компании Roche к иммунотерапии рака, перейдите по этой ссылке:
http://www.roche.com/research_and_development/what_we_are_working_on/oncology/cancer-immunotherapy.htm

О компании Roche
Roche является мировым пионером в области фармацевтики и диагностики, который занимается развитием науки для улучшения жизни людей. Объединение сильных сторон фармацевтических препаратов и диагностики под одной крышей сделало Рош лидером в области персонализированного здравоохранения — стратегии, направленной на то, чтобы подобрать правильное лечение для каждого пациента наилучшим образом.

«Рош» — крупнейшая в мире биотехнологическая компания, предлагающая действительно дифференцированные лекарства в области онкологии, иммунологии, инфекционных заболеваний, офтальмологии и болезней центральной нервной системы. Рош также является мировым лидером в области диагностики in vitro и тканевой диагностики рака, а также лидером в области лечения диабета.

Компания «Рош», основанная в 1896 году, продолжает поиск лучших способов профилактики, диагностики и лечения заболеваний и внесения устойчивого вклада в жизнь общества. Компания также стремится улучшить доступ пациентов к медицинским инновациям, работая со всеми соответствующими заинтересованными сторонами.Более тридцати лекарств, разработанных «Рош», включены в Типовые списки основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и противораковые препараты. Более того, одиннадцатый год подряд Roche была признана одной из самых устойчивых компаний в фармацевтической промышленности согласно индексу устойчивости Доу-Джонса (DJSI).

Группа компаний «Рош» со штаб-квартирой в Базеле, Швейцария, работает более чем в 100 странах, и в 2019 году в ней работало около 98000 человек по всему миру.В 2019 году компания Roche инвестировала 11,7 млрд швейцарских франков в исследования и разработки, а объем продаж составил 61,5 млрд швейцарских франков. Genentech в США является стопроцентным участником группы компаний Roche. Рош является мажоритарным акционером Chugai Pharmaceutical, Япония. Для получения дополнительной информации посетите www.roche.com .

Все торговые марки, использованные или упомянутые в этом выпуске, защищены законом.

Ссылки
[1] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Проект Орбис. [Интернет; цитируется в марте 2020 г.] Доступно с:
https: // www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis .
[2] Llovet JM et al. Гепатоцеллюлярная карцинома. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16018.
[3] Всемирная организация здравоохранения: Globocan 2018 — информационный бюллетень по раку печени. [Интернет; цитируется, март 2020 г.] Доступно по адресу: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf .
[4] Всемирная организация здравоохранения: Globocan 2018 — информационный бюллетень по Китаю. [Интернет; цитируется, март 2020 г.] Доступно по адресу: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf .
[5] Американское онкологическое общество: Основные статистические данные о раке печени. [Интернет; цитируется, март 2020 г.] Доступно по адресу: https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/about/what-is-key-statistics.html .
[6] Rawla P et al. Обновление мировых тенденций и этиологии гепатоцеллюлярной карциномы. Contemp Oncol (Познань). 2018; 22 (3): 141-150.
[7] Pimpin L et al. Бремя болезней печени в Европе: эпидемиология и анализ факторов риска для определения профилактических мер.

No related posts.